【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及用于治疗瘤形成的个性化策略。更具体地说，本专利技术涉及在用于治疗受试者的个性化肿瘤疫苗中的患者特异性的肿瘤特异性新抗原池的鉴定和使用。
技术介绍
0、背景
1、每年大约160万美国人被诊断为瘤形成，并且在2013年在美国预期大约580,000人死于该疾病。在过去的几十年里，在检测、诊断和治疗瘤形成方面已经有了显著改善，这已经显著提高了许多类型的瘤形成的存活率。然而，仅有约60％被诊断为瘤形成的人在治疗开始之后5年仍活着，这使得瘤形成在美国成为第二大致死原因。
2、当前，存在许多不同的现有癌症疗法，包括切除技术(例如，外科手术、低温/热处理、超声、射频及辐射)以及化学技术(例如，药剂、细胞毒剂/化疗剂、单克隆抗体及其不同组合)。不幸的是，此类疗法频繁地与严重的风险、毒副作用和极高的成本以及不确定的疗效相关。
3、对寻求用患者自己的免疫系统靶向癌性细胞的癌症疗法(例如，癌症疫苗)有越来越大的兴趣，因为此类疗法可以减轻/消除一些上述缺点。癌症疫苗典型地由肿瘤抗原和免疫刺激分子(例如，细胞因子或tlr配体)构成，它们一起工作以诱导靶向并破坏肿瘤细胞的抗原特异性细胞毒性t细胞。当前的癌症疫苗典型地包含共有的肿瘤抗原，它们是在许多个体中发现的肿瘤中被选择性表达或过表达的天然蛋白质(即-由个体体内的所有正常细胞的dna编码的蛋白质)。虽然此类共有的肿瘤抗原在鉴定特定类型的肿瘤中是有用的，但是它们作为用于靶向针对特定肿瘤类型的t细胞应答的免疫原是不理想的，因为它们易受自身耐受的免疫抑
技术实现思路
0、专利技术概述
1、本专利技术涉及一种用于个性化治疗瘤形成的策略，并且更具体地说涉及鉴定和使用一种个性化癌症疫苗用于治疗受试者的肿瘤，该癌症疫苗基本上由肿瘤特异性的和患者特异性的新抗原池组成。如下所述，本专利技术至少部分地基于以下发现：全基因组/外显子组测序可以用于鉴定所有或几乎所有在个体患者的瘤形成/肿瘤中独特存在的突变新抗原，并且可以对这些突变新抗原集合进行分析，以鉴定用作用于治疗该患者的瘤形成/肿瘤的个性化瘤形成疫苗的特异性的优化新抗原亚群。
2、在一个方面中，本专利技术提供了一种针对被诊断患有瘤形成的受试者制备个性化瘤形成疫苗的方法，该方法包括在该瘤形成中鉴定多个突变；对该多个突变进行分析以鉴定一个被预测编码新抗原肽的至少五个新抗原突变的亚群，这些新抗原突变选自下组，该组由以下各项组成：错义突变、新orf突变(neoorf)及其任何组合；并且基于该鉴定的亚群，产生个性化瘤形成疫苗。
3、在一个实施例中，本专利技术提供：该鉴定步骤进一步包括对该瘤形成的基因组、转录组或蛋白质组测序。
4、在另一个实施例中，该分析步骤可以进一步包括确定与被预测编码新抗原肽的至少五个新抗原突变的该亚群相关的一个或多个特征，这些特征选自下组，该组由以下各项组成：分子量、半胱氨酸含量、亲水性、疏水性、电荷以及结合亲和力；基于这些确定的特征，对在具有至少五个新抗原突变的该鉴定的亚群内的这些新抗原突变中的每者进行排名。在一个实施例中，排名前5-30的新抗原突变被包括在该个性化瘤形成疫苗中。在另一个实施例中，其中根据示于图8中的顺序对这些新抗原突变进行排名。
5、在一个实施例中，该个性化瘤形成疫苗包括至少约20种对应于这些新抗原突变的新抗原肽。
6、在另一个实施例中，该个性化瘤形成疫苗包含能够表达对应于这些新抗原突变的至少约20种新抗原肽的一种或多种dna分子。在另一个实施例中，其中该个性化瘤形成疫苗包含能够表达对应于这些新抗原突变的至少20种新抗原肽的一种或多种rna分子。
7、在实施例中，该个性化瘤形成疫苗包含新orf突变，这些新orf突变被预测编码具有≤500nm的kd的新orf多肽。
8、在另一个实施例中，该个性化瘤形成疫苗包含错义突变，这些错义突变被预测编码具有≤150nm的kd的多肽，其中天然同源蛋白具有≥1000nm或≤150nm的kd。
9、在另一个实施例中，该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约5至约50个氨基酸。在另一个实施例中，该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约15至约35个氨基酸。在另一个实施例中，该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约18至约30个氨基酸。在另一个实施例中，该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约6至约15个氨基酸。在又另一个实施例中，该至少约20种新抗原肽的长度是15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸。
10、在一个实施例中，该个性化瘤形成疫苗进一步包括一种佐剂。在其他实施例中，该佐剂选自下组，该组由以下各项组成：聚-iclc、1018iss、铝盐、amplivax、as15、bcg、cp-870,893、cpg7909、cyaa、dslim、gm-csf、ic30、ic31、咪喹莫特、imufact imp321、is patch、iss、iscomatrix、juvlmmune、lipovac、mf59、单磷酰脂质a、蒙塔尼德(montanide)ims1312、蒙塔尼德isa 206、蒙塔尼德isa 50v、蒙塔尼德isa-51、ok-432、om-174、om-197-mp-ec、ontak、peptel.rtm、载体系统、plga微颗粒、瑞喹莫德、srl172、病毒微体和其他病毒样颗粒、yf-17d、vegf陷阱、r848、β-葡聚糖、pam3cys、阿奎拉qs21刺激子(aquila's qs21stimulon)、vadimezan和/或asa404(dmxaa)。在一个优选实施例中，该佐剂是聚-iclc。
11、在另一个方面中，本专利技术包括一种用个性化瘤形成疫苗治疗被诊断患有瘤形成的受试者的方法，该方法包括在该瘤形成中鉴定多个突变；对该多个突变进行分析以鉴定具有至少五个新抗原突变的亚群，该至少五个新抗原突变被预测对表达的新抗原肽进行编码，这些新抗原突变选自下组，该组由以下各项组成：错义突变、新orf突变及其任何组合；基于该鉴定的亚群，产生个性化瘤形成疫苗；并且向该受试者给予该个性化瘤形成疫苗，从而治疗该瘤形成。
12、在另一个实施例中，该鉴定步骤可以进一步包括对该瘤形成的基因组、转录组或蛋白质组测序。
13、在又另一个实施例中，该分析步骤可以进一步包括确定与被预测编码表达的新抗原肽的至少五个新抗原突变的该亚群相关的一个或多个特征，这些特征选自下组，该组由以下各项组成：分子量、半胱氨酸含量、亲水性、疏水性、电荷以及结合亲和力；基于这些确定的特征，对在具有至少五个新抗原突变的该鉴定的亚群内的这些新抗原突变中的每者进行排名。
14、在一个实施例中，排名前5-30的新抗原突变被包括在该个性化瘤形成疫苗中。在另一个实施例中，其中根据示于图8中的顺序对这些新抗原突变进行排名。
15、在一个实本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种针对被诊断患有瘤形成的受试者制备个性化瘤形成疫苗的方法，该方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中鉴定进一步包括：
3.如权利要求1所述的方法，其中分析进一步包括：
4.如权利要求3所述的方法，其中排名前5-30的新抗原突变被包含在该个性化瘤形成疫苗中。
5.如权利要求3所述的方法，其中根据示于图8中的顺序对这些新抗原突变进行排名。
6.如权利要求4所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含对应于这些新抗原突变的至少约20种新抗原肽。
7.如权利要求4所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含能够表达对应于这些新抗原突变的至少约20种新抗原肽的一种或多种DNA分子。
8.如权利要求4所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含能够表达对应于这些新抗原突变的至少20种新抗原肽的一种或多种RNA分子。
9.如权利要求1所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含新ORF突变，这些新ORF突变被预测编码具有≤500nM的Kd的新ORF多肽。
10.如权利要求1所述的方法，其中该个性化瘤形
11.如权利要求6所述的方法，其中该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约5至约50个氨基酸。
12.如权利要求6所述的方法，其中该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约15至约35个氨基酸。
13.如权利要求6所述的方法，其中该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约18至约30个氨基酸。
14.如权利要求6所述的方法，其中该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约6至约15个氨基酸。
15.如权利要求6所述的方法，其中该至少约20种新抗原肽的长度是15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸。
16.如权利要求1所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗进一步包括一种佐剂。
17.如权利要求1所述的方法，其中该佐剂选自下组，该组由以下各项组成：聚-ICLC，1018ISS，铝盐，Amplivax，AS15，BCG，CP-870、893，CpG7909，CyaA，dSLIM，GM-CSF，IC30，IC31，咪喹莫特，ImuFactIMP321，IS Patch，ISS，ISCOMATRIX，Juvlmmune，LipoVac，MF59，单磷酰脂质A，蒙塔尼德IMS1312，蒙塔尼德ISA 206，蒙塔尼德ISA 50V，蒙塔尼德ISA-51，OK-432，OM-174，OM-197-MP-EC，ONTAK，PepTel.RTM，载体系统，PLGA微颗粒，瑞喹莫德，SRL172，病毒微体和其他病毒样颗粒，YF-17D，VEGF陷阱，R848，β-葡聚糖，Pam3Cys，阿奎拉QS21刺激子，vadimezan以及AsA404(DMXAA)。
18.如权利要求17所述的方法，其中该佐剂是聚-ICLC。
19.一种用个性化瘤形成疫苗治疗被诊断患有瘤形成的受试者的方法，该方法包括：
20.如权利要求19所述的方法，其中鉴定进一步包括：
21.如权利要求19所述的方法，其中分析进一步包括：
22.如权利要求21所述的方法，其中排名前5-30的新抗原突变被包含在该个性化瘤形成疫苗中。
23.如权利要求21所述的方法，其中根据示于图8中的顺序对这些新抗原突变进行排名。
24.如权利要求22所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含对应于这些新抗原突变的至少20种新抗原肽。
25.如权利要求22所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含能够表达对应于这些新抗原突变的至少20种新抗原肽的一种或多种DNA分子。
26.如权利要求22所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含能够表达对应于这些新抗原突变的至少20种新抗原肽的一种或多种RNA分子。
27.如权利要求19所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含新ORF突变，这些新ORF突变被预测编码具有≤500nM的Kd的新ORF多肽。
28.如权利要求19所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含错义突变，这些错义突变被预测编码具有≤150nM的Kd的多肽，其中天然同源蛋白具有≥1000nM或≤150nM的Kd。
29.如权利要求24所述的方法，其中该至少20种新抗原肽的长度范围是从约5至约50个氨基酸。
30.如权利要求24所述的方法，其中该至少20种新抗原肽...
【技术特征摘要】
1.一种针对被诊断患有瘤形成的受试者制备个性化瘤形成疫苗的方法，该方法包括：
2.如权利要求1所述的方法，其中鉴定进一步包括：
3.如权利要求1所述的方法，其中分析进一步包括：
4.如权利要求3所述的方法，其中排名前5-30的新抗原突变被包含在该个性化瘤形成疫苗中。
5.如权利要求3所述的方法，其中根据示于图8中的顺序对这些新抗原突变进行排名。
6.如权利要求4所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含对应于这些新抗原突变的至少约20种新抗原肽。
7.如权利要求4所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含能够表达对应于这些新抗原突变的至少约20种新抗原肽的一种或多种dna分子。
8.如权利要求4所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含能够表达对应于这些新抗原突变的至少20种新抗原肽的一种或多种rna分子。
9.如权利要求1所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含新orf突变，这些新orf突变被预测编码具有≤500nm的kd的新orf多肽。
10.如权利要求1所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗包含错义突变，这些错义突变被预测编码具有≤150nm的kd的多肽，其中天然同源蛋白具有≥1000nm或≤150nm的kd。
11.如权利要求6所述的方法，其中该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约5至约50个氨基酸。
12.如权利要求6所述的方法，其中该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约15至约35个氨基酸。
13.如权利要求6所述的方法，其中该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约18至约30个氨基酸。
14.如权利要求6所述的方法，其中该至少约20种新抗原肽的长度范围是从约6至约15个氨基酸。
15.如权利要求6所述的方法，其中该至少约20种新抗原肽的长度是15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个氨基酸。
16.如权利要求1所述的方法，其中该个性化瘤形成疫苗进一步包括一种佐剂。
17.如权利要求1所述的方法，其中该佐剂选自下组，该组由以下各项组成：聚-iclc，1018iss，铝盐，amplivax，as15，bcg，cp-870、893，cpg7909，cyaa，dslim，gm-csf，ic30，ic31，咪喹莫特，imufactimp321，is patch，iss，iscomatrix，juvlmmune，lipovac，mf59，单磷酰脂质a，蒙塔尼德ims1312，蒙塔尼德isa 206，蒙塔尼德isa 50v，蒙塔尼德isa-51，ok-432，om-174，om-197-mp-ec，ontak，peptel.rtm，载体系统，plga微颗粒，瑞喹莫德，srl172，病毒微体和其他病毒样颗粒，yf-17d，vegf陷阱，r848，β-葡聚糖，pam3cys，阿奎拉qs21刺激子，vadimezan以及asa404(dmxaa)。
【专利技术属性】
技术研发人员：N·哈克亨，C·J·吴，E·F·弗里奇，
申请(专利权)人：博德研究所，
类型：发明
国别省市：
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