【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈的水合物晶体。
技术介绍
1、专利文献1中公开了5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈。该文献为涉及咪唑系化合物及含有它们的有害生物防除剂的技术。作为用于合成目标咪唑系化合物的中间体的例子，第1表的中间体no.89记载了5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈。
2、此外，马拉色菌属菌为常驻于人、动物的皮肤的担子菌系酵母。已知马拉色菌属菌由于以脂质为营养源进行增殖，因此定居于皮脂多的部分，成为花斑癣、脂溢性皮炎、毛囊炎、特应性皮炎、寻常性银屑病等皮肤疾病的原因。
3、作为现有的针对起源于马拉色菌属菌的皮肤疾病的治疗剂，可举出二硫化硒、2-巯基吡啶-n-氧化锌、吡罗克酮乙醇胺盐、咪康唑硝酸盐或酮康唑等咪唑系化合物、伊曲康唑或氟康唑等三唑系化合物。
4、通常，皮肤常驻菌拥有防止皮肤的杂菌的繁殖所伴随的头皮异味的效果、通过适度分解皮脂而保持弱酸性状态的效果等所谓的屏障效果。现有的治疗剂不仅会杀死病原菌，甚至还会杀死皮肤常驻菌，因而会有破坏皮肤的屏障效果的担忧。另外，二硫化硒已被指出有经口毒性、脱毛、皮疹、衰弱、倦怠感、毛发变色等副作用，2-巯基吡啶-n-氧化锌已被指出有硫磺异味、环境激素的担忧。此外，咪康唑硝酸盐等咪唑系化合物、伊曲康唑等三唑系化合物具有抑制菌类的脂质合成的作用。然而，这些化合物在通过抑制菌的细胞膜的生物合成而表达抗菌活性的性质方面，直至表达充分的效果为止需要时间，需要长期施
5、如上所述，脂质合成抑制剂即使施予药剂也不会速效地表达抗菌活性。因而不适合于在抗菌活性表达上要求速效性的施予方法，例如利用医疗用洗发水预防或治疗皮肤疾病。因此，要求开发安全性高、具有与现有的治疗剂不同的作用机制、并且速效地发挥抗菌活性的化合物、治疗剂。
6、现有技术文献
7、专利文献
8、专利文献1：日本特开平1-131163号公报
技术实现思路
1、本申请的专利技术人发现5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈可作为新型非人动物用抗菌剂、人用抗真菌剂使用。
2、然而，本申请的专利技术人进一步研究，结果还判明了5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈在常温下有时容易吸湿。通常，对吸湿性物质的处理要细心关注以免吸湿。吸湿性物质为医药品原药时，在处理中例如保存容器、保存场所、有效期限、试验用标准品的小分包装等受到限制。因此，要求对温度、湿度变化的稳定性高。
3、进而，本申请的专利技术人研究结果还判明了，5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈的带电性强，有时强烈附着于配管等生产设备、实验装置、包装材料等。因此，由于附着在配管等生产设备、包装材料上等而导致收率降低，混合均匀性变差，成为称量误差的原因等，在工艺、品质等方面存在担忧。
4、本申请的专利技术人此次进一步研究，结果发现，通过将5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈制成水合物晶体，从而在针对以马拉色菌属菌为代表的真菌速效地发挥优异的抗菌活性的方面能够有利地利用。另外，本申请的专利技术人发现，上述水合物晶体在针对以葡萄球菌属菌为代表的细菌也速效地发挥优异的抗菌活性的方面也能够有利地利用。另外，本申请的专利技术人发现，上述水合物晶体不易受到环境中的温度、湿度的影响，稳定性优异。此外，本申请的专利技术人还发现，通过将5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈制成水合物晶体，能够降低摩擦带电性，能够缓和由附着于设备等等的带电引起的、工艺、品质等方面的担忧。本公开文本基于上述见解而成。
5、因此，根据本公开文本的一个实施方式，提供5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈的水合物晶体。
6、本公开文本的5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈的水合物晶体(以下，也简称为“水合物晶体”)与无水物晶体同样地能够发挥对马拉色菌属菌等真菌、葡萄球菌属菌等细菌进行杀菌或抑制增殖的效果。即，本公开文本的水合物晶体能够期待用于预防、改善或治疗起源于真菌、细菌的皮肤疾病、例如花斑癣、毛囊炎、脂溢性皮炎、特应性皮炎、寻常性银屑病等。另外，本公开文本的水合物晶体在高湿度环境或干燥环境下也稳定，水分量基本不变化，因此在稳定地制造制剂方面是有利的。此外，本公开文本的水合物晶体由于摩擦带电性低，带电量的衰减速度也快，因此能够缓和由附着于设备等的带电引起的、工艺、品质等方面的担忧，因此在高效地制造制剂方面能够有利地利用。
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1.5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈的水合物晶体。
2.如权利要求1所述的水合物晶体，其为一水合物晶体。
3.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，在使用Cu-Kα射线源所测定的粉末X射线衍射图案中，在衍射角度(2θ±0.2°)为9.8、12.8、14.6、16.0、19.5、24.2、25.3、25.7、26.7、27.7、28.5、28.8、29.5、30.3、32.3、33.1、34.1、35.7、36.4、37.4、39.5、40.1、43.3或44.3的位置具有至少一个峰。
4.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，在使用Cu-Kα射线源所测定的粉末X射线衍射图案中，在衍射角度(2θ±0.2°)为9.8、12.8、14.6、16.0、19.5、25.3、25.7、26.7或29.5的位置具有至少一个峰。
5.如权利要求3或4所述的水合物晶体，其中，前述至少一个峰为强度高的至少前5个峰。
6.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，在热重差示热分析(TG-DTA)或差示扫描量热分析(DSC)中，
7.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，在利用溴化钾压片法测定的红外线吸收光谱中，在选自835±2、860±2、1014±2、1053±2、1157±2、1315±2、1427±2、1454±2、1500±2、1581±2、1654±2及2245±2中的位置(cm-1)具有至少一个峰。
8.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，在拉曼光谱中，在选自1021±2、1152±2、1240±2、1281±2、1379±2、1409±2、1424±2、1451±2、1507±2、1573±2、1607±2及2241±2中的位置(cm-1)具有至少一个峰。
9.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，利用卡尔-费歇尔法(容量滴定法)测定的水分量为6.5～6.8质量％。
10.制剂，其是包含权利要求1或2所述的水合物晶体、和药理学上可容许的追加成分而成的。
11.如权利要求10所述的制剂，其为医药品、准医药品、动物药或化妆品。
12.如权利要求10所述的制剂，其为抗菌剂。
13.如权利要求10所述的制剂，其为抗真菌剂或抗细菌剂。
14.如权利要求10所述的制剂，其用于改善由前述真菌或细菌引起的症状或疾病。
15.如权利要求14所述的制剂，其中，前述症状或疾病为皮肤疾病。
16.如权利要求12或13所述的制剂，其用于选自念珠菌属菌、马拉色菌属菌、发癣菌属菌、小孢子癣菌属菌、节皮菌属菌、曲霉属菌及隐球菌属菌中的至少一种真菌。
17.如权利要求12或13所述的制剂，其用于选自葡萄球菌属菌、链球菌属菌、巴斯德菌属菌、埃希菌属菌、假单胞菌属菌、变形杆菌属菌及克雷伯菌属菌中的至少一种细菌。
18.5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈的水合物晶体在医药品、准医药品、动物药或化妆品的制造中的用途。
19.5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈的水合物晶体在抗菌剂的制造中的用途。
20.由真菌或细菌引起的症状或疾病的改善方法，其包括将有效量的5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-甲腈的水合物晶体施予至需要其的对象。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.5-氯-4-(3-氯-4-甲基苯基)-1h-咪唑-2-甲腈的水合物晶体。
2.如权利要求1所述的水合物晶体，其为一水合物晶体。
3.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，在使用cu-kα射线源所测定的粉末x射线衍射图案中，在衍射角度(2θ±0.2°)为9.8、12.8、14.6、16.0、19.5、24.2、25.3、25.7、26.7、27.7、28.5、28.8、29.5、30.3、32.3、33.1、34.1、35.7、36.4、37.4、39.5、40.1、43.3或44.3的位置具有至少一个峰。
4.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，在使用cu-kα射线源所测定的粉末x射线衍射图案中，在衍射角度(2θ±0.2°)为9.8、12.8、14.6、16.0、19.5、25.3、25.7、26.7或29.5的位置具有至少一个峰。
5.如权利要求3或4所述的水合物晶体，其中，前述至少一个峰为强度高的至少前5个峰。
6.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，在热重差示热分析(tg-dta)或差示扫描量热分析(dsc)中，在选自93～100℃及135～145℃中的范围显示至少一个吸热峰。
7.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，在利用溴化钾压片法测定的红外线吸收光谱中，在选自835±2、860±2、1014±2、1053±2、1157±2、1315±2、1427±2、1454±2、1500±2、1581±2、1654±2及2245±2中的位置(cm-1)具有至少一个峰。
8.如权利要求1所述的水合物晶体，其中，在拉曼光谱中，在选自1021±2、1152±2、1240±2、1281±2、1379...
【专利技术属性】
技术研发人员：四釜洋，樋口浩司，渥美省吾，盐田博人，井村贵之，
申请(专利权)人：石原产业株式会社，
类型：发明
国别省市：
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