苯磺酰胺噻唑化合物及其用于治疗癌症的用途制造技术

技术编号：42588752 阅读：29 留言：0更新日期：2024-09-03 18:04

发明专利技术人已证明特定的苯磺酰胺噻唑化合物(I)具有诱导早期内质网应激的能力。这些化合物还导致癌细胞生长抑制和死亡。

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【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍

1、多种疾病(诸如癌症)是由不受控制的代谢和蛋白质合成引起的，其击败内质网(er)的蛋白质折叠能力，从而导致错误折叠的蛋白质的病理积聚，称为er应激(song etal.trends in immunology,2019)。因此，解折叠蛋白应答(upr)复合物被超活化，以处理通过er加工的蛋白质的高通量并维持er稳态。er稳态的改变导致er中错误折叠/未折叠蛋白质的积聚，这些途径协调适应性细胞应答激活信号转导。参与upr的关键蛋白之一是hspa5/grp78/bip。

2、grp78通过维持er蛋白折叠能力和通过将er应激传感器和er相关促凋亡机制维持在它们的非活性状态，来调节癌细胞活力和凋亡间的平衡。

3、当错误折叠的蛋白质在er中积聚时，grp78与它们结合，从而释放upr传感器并导致upr途径的活化。相反，当grp78耗尽或失活时，upr可自发触发，具有不同的生理后果(lee,a.glucose-regulated proteins in cancer:molecular mechanisms andtherapeutic potential.nat rev cancer14,263–276(2014).https://doi.org/10.1038/nrc3701)。

4、因此，除了实现蛋白伴侣的功能外，hspa5也被认为是upr的主调节剂。因此，hspa5与不良预后正相关，特别是癌症。实际上，hspa5与黑色素瘤

5、因此，通过靶向hspa5鉴定作用于er应激的新候选分子是用于癌症治疗的有前景的治疗策略，其在科学界得到广泛认可。

6、wo2014072486描述了由本专利技术人专利技术的第一系列苯磺酰胺噻唑化合物，其在癌症治疗中具有活性，尤其是由hspa5选择性结合介导的机制的黑色素瘤模型。在这些化合物中，先导化合物ha15通过靶向er应激轴，同时诱导自噬和细胞凋亡来诱导特异性癌细胞死亡，从而显示抗黑色素瘤作用。这些结果突出了这一特定途径在黑色素瘤恶性肿瘤和癌症中的关键作用，强化了er应激诱导剂可用于未来治疗各种癌症的想法( cerezoaand stéphane rocchi,new anti-cancer molecules targeting hspa5/bip to induceendoplasmic reticulum stress,autophagy and apoptosis,autophagy.2017；13(1):216–217)。

7、专利技术人优化了wo2014/072486中描述的系列，并产生了新的疏水性衍生物，其也负责诱导er应激并在黑色素瘤模型中显示出显著更高的效力(wo2017/017004)。这些化合物的苯基被(c6-c12)烷基取代。专利技术人显示了在该环上引入非极性取代基的益处。突出显示了非极性基团的大小和活性之间的明确相关性。实际上，非常活跃的化合物在对位被辛炔、己基和辛基链取代。

8、专利技术人现已在药理学性质(功效和药物样性质)方面改进了这些化合物。这些新型衍生物在癌症的几种体外和体内模型中，通过grp78(bip)介导的机制显著降低er应激标志物，支持它们治疗癌症的能力，特别是过表达hspa5的癌症。

技术实现思路

1、本专利技术由权利要求限定。

2、在第一方面，本专利技术涉及式(i)的苯磺酰胺噻唑化合物：

3、

4、其中

5、r1是5-(二甲基氨基)萘基或4-戊基苯基；

6、r2选自h、卤素、or6；

7、r3选自c1-c8烷基、nr4r5；

8、r4选自h、任选被含氮杂环取代的烷基；

9、r5选自h、任选被含氮杂环取代的烷基、cor7；

10、或者，r4和r5可以一起形成任选被取代的含氮杂环；

11、r6选自c1-c8烷基、c1-c8烷基-o-c1-c8烷基；

12、r7选自

13、-c1-c8烷基，其任选被以下取代

14、○任选取代的含氮杂环，

15、○o-烷基、nhco-烷基、nhcoo-烷基、coo-烷基、nh-烷基、nh-烷基-oh、nhp(o)(o-烷基)2、nh-烷基-so3h、nh-烷基-n(烷基)2，

16、○烯基。

17、专利技术人已证明特定的苯磺酰胺噻唑化合物具有诱导早期内质网应激的能力。这些化合物还导致癌细胞生长抑制和死亡。

18、因此，在第二方面，本专利技术涉及式(i)的苯磺酰胺噻唑化合物，用于治疗癌症。

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【技术保护点】

1.式(I)的苯磺酰胺噻唑化合物：

2.根据权利要求1所述的苯磺酰胺噻唑化合物，其中所述苯磺酰胺噻唑化合物是式(II)的化合物

3.根据权利要求1所述的苯磺酰胺噻唑化合物，其中所述苯磺酰胺噻唑化合物是下式的化合物

4.根据权利要求1-3中任一项所述的苯磺酰胺噻唑化合物，其中所述化合物选自下组：

5.根据权利要求1-4中任一项所述的苯磺酰胺噻唑化合物，其中所述化合物选自下组：

6.根据权利要求1-5中任一项所述的苯磺酰胺化合物，其用于治疗癌症。

7.根据权利要求6所述的用于其用途的化合物，其中所述癌症选自下组：实体癌和液体癌。

8.根据权利要求7所述的用于其用途的化合物，其中所述液体癌是淋巴瘤、白血病和造血系统癌症。

9.根据权利要求7所述的用于其用途的化合物，其中所述实体癌选自下组：皮肤癌、胃肠类癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、肾癌、自主神经节癌、食管癌、胃癌、子宫内膜癌、上呼吸消化道癌、卵巢癌、大肠癌、肝癌、中枢神经系统癌、胰腺癌、肺癌、尿道癌、软组织癌、胆道癌、甲状腺癌、胸膜癌、骨癌、唾液腺癌。

10.根据权利要求7或9所述的用于其用途的化合物，其中所述癌症选自下组：胃癌、食管癌和皮肤癌。

11.根据权利要求7、9或10所述的用于其用途的化合物，其中所述癌症是皮肤癌，优选黑色素瘤。

12.根据权利要求11所述的用于其用途的化合物，其中所述化合物选自下组：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺、2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺、N-(4-(4-甲氧基-3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺、2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲氧基-3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺、2-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-N-(4-(3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)己酰胺、6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)己酰胺、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺、N-(3-(2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)噻唑-4-基)苯基)-4-戊基苯磺酰胺，和N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N-(4-(3-(N-((4-戊基苯基)磺酰基)乙酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺。

13.根据权利要求7、9或10所述的用于其用途的化合物，其中所述癌症是胃癌或食管癌。

14.根据权利要求13所述的用于其用途的化合物，其中所述化合物选自下组：22-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺、2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺、N-(4-(4-甲氧基-3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺、2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-(4-甲氧基-3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺、2-((2-(二甲氨基)乙基)氨基)-N-(4-(3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺、6-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)己酰胺、6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-(3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)己酰胺、2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((4-戊基苯基)磺酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺、N-(3-(2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)噻唑-4-基)苯基)-4-戊基苯磺酰胺，和N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-N-(4-(3-(N-((4-戊基苯基)磺酰基)乙酰胺基)苯基)噻唑-2-基)乙酰胺。

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【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

1.式(i)的苯磺酰胺噻唑化合物：

2.根据权利要求1所述的苯磺酰胺噻唑化合物，其中所述苯磺酰胺噻唑化合物是式(ii)的化合物