【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的vash抑制剂，特别可用于预防和/或治疗vash肽酶相关病症和/或作为研究工具。本专利技术还涉及所述vash抑制剂与生物分子的缀合物及其作为药物或作为研究工具的用途。
技术介绍
1、微管(mt)是细胞骨架元件的主要类型，在神经元中特别丰富。它们是由α-和β-微管蛋白异二聚体聚合形成的。在细胞内，mt具有生长和收缩的能力，这种现象称为动态不稳定性。mt的动态行为使其能够支持多种细胞过程，包括细胞内运输、细胞运动、细胞分裂和细胞形态发生。微管的功能多样性是由影响微管蛋白的多种翻译后修饰(ptm)造成的。已知的ptm包括乙酰化、聚谷氨酰化、聚甘氨酰化、磷酸化和酪氨酸化/去酪氨酸化循环。这些修饰对微管动力学、其组织及其与其他细胞化合物和区室相互作用产生影响。
2、mt的功能障碍与神经发育障碍和神经退行有关。详细描述的功能障碍与微管蛋白(mt的组成部分)或调节mt功能的mt相关蛋白(map)的突变有关。许多map的结合是由α-和β-微管蛋白的c末端尾部介导的，这些尾部突出于mt表面，已知受到各种翻译后修饰的严重影响。神经元中最丰富的微管蛋白修饰是聚谷氨酰化，它在α-和β-微管蛋白c末端产生多种可变长度的谷氨酸侧链。带负电荷的谷氨酸被添加到c末端尾部，为各种mt相关蛋白(map)和分子马达提供结合位点。因此，聚谷氨酰化已被证明调节许多mt相互作用蛋白的活性或结合。早期研究表明，神经元map的结合(如阿尔茨海默病的关键参与蛋白tau)受到mt聚谷氨酰化的调节。最近的报告表明，在轴突生长和可塑性中发挥重要作用的mt
3、第一个被发现的微管蛋白修饰是去酪氨酸化，这是α微管蛋白特异性的，包括去除mt的c末端酪氨酸残基。酪氨酸化/去酪氨酸化循环特别涉及神经元细胞、肌肉细胞和分裂细胞中的微管调节。因此，微管去酪氨酸化改变涉及病症，如神经退行性疾病、神经元再生障碍、癌症、肌营养不良、心脏病、血管病、视网膜退行性病变、不孕症或纤毛病(ciliopathies)。
4、尽管去酪氨酸化作用已在近半个世纪前被发现，但参与去酪氨酸化生成的酶直到最近才被发现，这些酶具有微管蛋白羧肽酶(tcp)活性(nieuwenhuis j.等人，science,2017,358(6369):1453-1456；aillaud c.等人，science,2017,358(6369:1448-1453)。血管抑制素家族的成员vash1和vash2是催化这种修饰的酶。最近的研究尤其导致鉴定了这种蛋白质酶活性的可逆和不可逆抑制剂，这些抑制剂在治疗神经退行性病症方面具有特别的意义，包括但不限于tau蛋白病(例如，阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、皮质基底痴呆等)以及上述病症(参见wo 2019/016259)。
5、使用与点击化学兼容的定制设计的抑制剂，采用高亲和力纯化步骤，可以将vash识别为微管蛋白去酪氨酸化酶(aillaud，c.等人，science.2017,358(6369):1448-1453)。所述抑制剂中最有效的化合物称为epo-y(aillaud等人，2017)，由连接到酪氨酸残基的活性基团(称为转环氧琥珀酸(tes)乙酯)组成，表示如下：
6、
7、epo-y(也称为epo-y)是一种不可逆的vash抑制剂，最初被认为是治疗涉及改变的微管去酪氨酸化病症的潜在候选药物。然而，该化合物在细胞内(in cellulo)显示出中等ic50，约15μm。鉴于潜在的生物医学应用，理想的抑制剂需要对vash具有高特异性和效力。小且高度亲电的环氧化物分子(如epo-y)可能会与其他蛋白质和半胱氨酸蛋白酶活性位点中存在的游离硫醇相互作用，尤其是在高μm范围浓度下。此外，它可能与酪氨酸激酶活性位点中的亲核赖氨酸残基发生反应，导致特异性丧失。值得注意的是，唯一报道的另一种去酪氨酸化抑制剂(称为小白菊内酯)过去是通过基于细胞的筛选鉴定的(fonrose等人，cancerres 2007；67(7):3371-8)，在体外即使在高浓度下也不能抑制vash(hotta t.等人，curr.biol.,2021,31(4):900-907)。这表明观察到的小白菊内酯在细胞内中的作用不是由vash的直接抑制介导的。
8、因此，需要改进现有的vash抑制剂特异性、效力和生物利用度，以便提供用于治疗涉及改变的微管去酪氨酸化的病症的合适候选物。在本专利技术中，我们描述了高效的低纳摩尔至皮摩尔的细胞内vash抑制剂作为治疗神经退行性疾病的潜在药物。
技术实现思路
1、利用药物化学生成了化合物库，在理想的预测性体外系统中测量其效果，利用生物信息学建模，了解造成化合物生物活性变化的结构特性。因此，专利技术人开发了新的vash抑制剂，其与epo-y相比表现出高度增强的体外和/或细胞内活性。
2、因此，本专利技术涉及下式(i)化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，
5、其中
6、x是
7、r1是o-c1-c6烷基、o-c2-c6烯基、nr1ar1b或
8、r1a是h或c1-c6烷基、
9、r1b是oh或c1-c6烷基，所述烷基任选被c(o)oh、c(o)o-c1-c6烷基或芳基取代，
10、r是o-r2或nh-s(o)2-r9，
11、r2是h、c1-c6脂族链、芳基、杂芳基或c1-c6烷基-芳基，其中所述脂族链的多至4个亚甲基单元任选被o、c(o)、nh或n-c1-c6烷基替换，所述脂族链、芳基、杂芳基或烷基-芳基任选被取代，
12、r3是oh、o-c1-c6脂族链、o-芳基、o-c1-c6烷基-芳基、o-杂芳基、o-c1-c6烷基-杂芳基或nhoh，其中所述脂族链的多至4个亚甲基单元任选被o、c(o)、nh或n-c1-c6烷基替换，所述脂族链、芳基、杂芳基、烷基-杂芳基或烷基-芳基任选被取代，
13、r4是h或c1-c12脂族链，其中多至4个亚甲基单元任选被o、c(o)、nh或n-c1-c6烷基取代，所述c1-c12脂族链任选被取代，
14、y是–(ch2)m–或
15、r5是oh、o-c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、芳基、杂芳基、o-c1-c6烷基-芳基、o-c1-c6烷基-杂芳基、c(o)oh、c(o)o-c1-c6烷基、c(o)nhoh、c(o)nh2、c(o)nh-c1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种式(I)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R为OR2。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R2是H、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6烷基-芳基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R3是OH、O-C1-C6脂族链、O-C1-C6烷基-芳基、NHOH，所述脂族链任选被取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1为O-C1-C6烷基、O-C2-C6烯基或NR1aR1b，R1a和R1b如权利要求1中定义。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是优选为其中Y、R5、R6如权利要求1中定义。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中Y为R5为OH，O-C1-C6烷基如O-甲基或O-乙基，O-C1-C6烷基-芳基如O-苄基，C(O)NH-O-C1-C6烷基如C(O)-NH-O-叔丁基，或NH(S(O)2-R9，其中R9优选为未取代的苯基或被OH或C1-C6烷基取代的苯基，和
8.根据权利要求6所述的化合物，其中Y为–(CH2)m–，
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中X是优选是
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其对应于下式(I-A’)：
11.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物以及其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：
12.一种药物组合物，其包含至少一种如权利要求1至11中任一项定义的式(I)化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
13.权利要求1至11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物，用作药物的用途。
14.权利要求1至11中任一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物，用于治疗VASH肽酶活性相关病症的用途。
15.根据权利要求14所述用途的化合物或组合物，其中VASH肽酶活性相关病症是涉及改变的微管去酪氨酸化和/或聚谷氨酰化的病症，尤其选自神经退行性疾病如阿尔茨海默病或帕金森病、青光眼、精神障碍、神经元病症、癌症如结肠癌和神经母细胞瘤、肌营养不良、不孕症、视网膜退行性病变、浦肯野细胞病、婴幼儿期发作的退行性病变、雄性不育症和纤毛病，特别是神经退行性疾病、癌症和肌营养不良。
16.一种缀合物，其包含与生物分子连接的权利要求1至11中任一项定义的式(I)化合物的片段，所述生物分子如肽、蛋白质、生物标记物例如光标记剂如罗丹明、香豆素衍生物、花青衍生物或荧光素，亲和探针如生物素，或E3泛素连接酶招募剂如沙利度胺、VH032、VH101、dBET1、dFKBP12、QCA570、PROTAC6、ZNL-02-096或d9A-2。
17.权利要求16所述的缀合物，用作药物的用途。
18.权利要求1至11中任一项所述的化合物或权利要求16所述的缀合物，用作研究和开发活动的研究工具的用途，特别是选自：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种式(i)化合物：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中r为or2。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中r2是h、任选取代的c1-c6烷基或任选取代的c1-c6烷基-芳基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r3是oh、o-c1-c6脂族链、o-c1-c6烷基-芳基、nhoh，所述脂族链任选被取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1为o-c1-c6烷基、o-c2-c6烯基或nr1ar1b，r1a和r1b如权利要求1中定义。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1是优选为其中y、r5、r6如权利要求1中定义。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中y为r5为oh，o-c1-c6烷基如o-甲基或o-乙基，o-c1-c6烷基-芳基如o-苄基，c(o)nh-o-c1-c6烷基如c(o)-nh-o-叔丁基，或nh(s(o)2-r9，其中r9优选为未取代的苯基或被oh或c1-c6烷基取代的苯基，和
8.根据权利要求6所述的化合物，其中y为–(ch2)m–，优选为–(ch2)2–，r5为c(o)oh、c(o)oet或c(o)nhoh，r6为nh-ch(r7)-(ch2)n-r8，r7是h、c1-c6烷基、c1-c6烷基-芳基如苄基、或c1-c6烷基-杂芳基如ch2-吲哚基，r8是c(o)nh2、芳基如苯基、杂芳基如吲哚、sh或s-c1-c6烷基如s-c(ch3)3，并且n是0、1、2或3。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中x是优选是
10.根据权利要求1至9中任一...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·罗戈夫斯基，M·安布拉尔科西，S·范德兰，L·韦任科夫，G·马塞林，Y·兰尼，K·哈赫德，
申请(专利权)人：国家科学研究中心，
类型：发明
国别省市：
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