【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物分析，具体涉及一种测定黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮粒度及粒度分布的方法。
技术介绍
1、黄体酮(progesterone)是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，在体内作用于雌激素激发过的子宫内膜，为维持妊娠所必需。临床常用于先兆性流产、习惯性流产、子宫内膜移位症、功能性子宫出血、痛经、卵巢功能低下所致的闭经或闭经原因的反应性诊断等。
2、目前市场上有多种剂型的黄体酮制剂，包括黄体酮片、黄体酮胶囊、黄体酮注射液、黄体酮阴道缓释凝胶等。黄体酮经口服，约90％会被肝脏代谢，生物利用度低。黄体酮注射剂为油液，注射时疼痛感强烈。而黄体酮阴道缓释凝胶可持续经阴道上皮细胞吸收并扩散至子宫内膜层，与注射和口服给药相比，吸收入血的比例较低，因此可在子宫局部形成较高药物浓度，不仅有利于提高治疗效果，还可明显降低不良反应。在临床上，黄体酮阴道缓释凝胶主要用于辅助生育技术中黄体酮的补充治疗，和用于包括体外受精程序、减少经前综合症症状、月经不规律、痛经和功能失调的子宫出血，以及由于黄体酮不足而导致的不孕症。
3、黄体酮阴道缓释凝胶处方组成一般是黄体酮、甘油、矿物油、卡波姆、聚卡波非、山梨酸、氢氧化钠、氢化棕榈油甘油酯和水。黄体酮在处方中为混悬颗粒状态，且黄体酮为难溶性活性药物，其溶解度和释放度与黄体酮粒径有明确关系。黄体酮阴道缓释凝胶为经皮吸收的制剂，黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮的粒径对吸收有重要影响，故黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮的粒度及粒度分布直接关系到药品的质量，所以有必要对黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮的粒度及粒度
4、粒度及粒度分布的测试方法目前最常用的包括显微镜法、激光射射法等。因为显微镜法的固有缺陷，该方法存在观测粒子数较少(仅1000～2000粒)、精密度差的缺陷。黄体酮阴道缓释凝胶显微镜进行图像分析发现黄体酮粒子部分处于聚集状态，这种聚集的粒子团由辅料矿物油和黄体酮组成，少数黄体酮为单一粒子，显微镜法不能有效对黄体酮粒度及粒度分布进行统计。而激光射射法又分为干法激光衍射法和湿法激光衍射法。黄体酮粒子悬浮在凝胶的基质中，将凝胶的基质和黄体酮颗粒分离非常困难且必需要干燥后测定，操作十分复杂，干法激光衍射法相对湿法激光衍射法，干燥的黄体酮用量较大。因此干法激光衍射法对于黄体酮阴道缓释凝胶(含黄体酮4％或8％)中黄体酮的粒度分布的测试是不适宜。湿法激光衍射法用样品的量少，操作简单，更适用于黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮的粒度及粒度分布的测定。
5、现有技术中，相关技术人员对湿法激光衍射法测定黄体酮的粒度及粒度分布进行了研究。例如，公开号为cn114527042a的中国专利公开了一种黄体酮软胶囊内容物中黄体酮的粒度分布的检测方法，该方法为湿法激光衍射法。其将黄体酮软胶囊内容物加入到饱和轻质液体石蜡溶液中，超声分散均匀，通过激光粒度检测仪器进行粒度测试，得到黄体酮软胶囊内容物中黄体酮的粒度分布；其中饱和轻质液体石蜡溶液为饱和的黄体酮-轻质液体石蜡溶液。由于黄体酮软胶囊内容物由花生油(大豆油)和大豆卵磷脂组成，轻质液体石蜡能有效溶解花生油(大豆油)和大豆卵磷脂，排出辅料干扰，故而能有效测定黄体酮软胶囊内容物中黄体酮的粒度及粒度分布。
6、公开号为cn113237802a的中国专利公开了一种测定黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮药物粒度及粒度分布的方法，该方法为湿法激光衍射法。其将样品按规定比例加入到分散介质中，搅拌15分钟后，加入适量的表面活性剂，再进行搅拌和超声处理，获得测试液，使用激光衍射粒度分析仪检测。由于黄体酮阴道缓释凝胶的处方组成中含有凝胶必要成分卡波姆和增加生物黏附性的聚卡波非辅料，这两种成分在水或加入表面活性剂的水中均不能溶解，只能溶胀，会对激光产生衍射，且会对黄体酮粒子产生聚集作用，从而影响粒子分布的测定。所以此方法不适用于处方中含有凝胶必要成分卡波姆和增加生物黏附性的聚卡波非的黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮的粒度及粒度分布的测定。
7、因此，有必要建立一个有效的测定黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮的粒度及粒度分布的方法。
技术实现思路
1、有鉴于此，针对黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮与辅料矿物油聚集的粒子团，以及凝胶必要成分卡波姆和的聚卡波非对黄体酮软阴道缓释凝胶中黄体酮的粒度分布的测定的干扰的技术问题，本专利技术提出一种黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮粒度及粒度分布的测定方法。本方法通过对黄体酮软阴道缓释凝胶进行前处理，通过优化表面活性剂种类、表面活性剂用量，加热温度、超声时间、超声强度、离心时间与离心转速等条件，成功解决了黄体酮的聚集问题和处方中卡波姆和聚卡波非的基质干扰问题。
2、本专利技术的目的之一在于提供一种湿法光散射法测定黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮粒度和/或粒度分布的方法。
3、为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
4、湿法光散射法测定黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮粒度和/或粒度分布的方法，包括如下步骤：
5、(1)样品前处理：采用分散剂处理黄体酮阴道缓释凝胶样品，离心得到待测样品溶液；
6、(2)检测：将步骤(1)配制的待测样品溶液加入到分散介质中，使用激光粒度分布仪检测，得到黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮粒度及粒度分布；
7、所述分散剂为含表面活性剂的水溶液。
8、进一步，待测样品为含有卡波姆和聚卡波非的黄体酮阴道缓释凝胶。
9、作为优选，所述黄体酮阴道缓释凝胶的处方组成包括黄体酮、甘油、矿物油、卡波姆、聚卡波非、山梨酸、氢氧化钠、氢化棕榈油甘油酯和水。
10、进一步，所述分散剂中，表面活性剂的浓度为0.5％～1.5％，优选为1％。
11、进一步，所述表面活性剂的浓度为0.5％～1.5％；所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂中的任一种或多种；所述阴离子型表面活性剂包括烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基磺酸盐、α-磺基单羧酸酯、脂肪酸磺烷基酯、琥珀酸酯磺酸盐、烷基萘磺酸盐、石油磺酸盐、木质素磺酸盐、烷基甘油醚磺酸盐中的任一种或多种；所述非离子型表面活性剂包括由聚乙二醇基和/或以多醇构成的表面活性剂；所述聚乙二醇基包括聚氧乙烯基；所述以多醇包括甘油、季戊四醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇中的任一种或多种。
12、作为优选，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠(阴离子型表面活性剂)和/或吐温-80(非离子型表面活性剂)，更优选为吐温-80。
13、进一步，步骤(1)中，分散剂与黄体酮阴道缓释凝胶的液质比为15～25ml：0.5～1.5g，优选为20ml：1g。
14、进一步，所述分散剂在使用前采用0.45μm滤膜进行过滤。
15、进一步，步骤(1)中，黄体酮阴道缓释凝胶样品与分散剂混合后，经加热搅拌、超声、离心，得到沉降物；向所述沉降物中继续添加分散剂，搅拌分散，得到待测样品溶液。
16、作为优选，加热温度为55℃～75℃，搅拌时间为3～10分钟；超声频率为30～40khz，超本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.湿法光散射法测定黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮粒度和/或粒度分布的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，待测样品为含有卡波姆和聚卡波非的黄体酮阴道缓释凝胶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂的浓度为0.5％～1.5％；所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂中的任一种或多种；所述阴离子型表面活性剂包括烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基磺酸盐、α-磺基单羧酸酯、脂肪酸磺烷基酯、琥珀酸酯磺酸盐、烷基萘磺酸盐、石油磺酸盐、木质素磺酸盐、烷基甘油醚磺酸盐中的任一种或多种；所述非离子型表面活性剂包括由聚乙二醇基和/或以多醇构成的表面活性剂；所述聚乙二醇基包括聚氧乙烯基；所述以多醇包括甘油、季戊四醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇中的任一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠和/或吐温-80。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，分散剂与黄体酮阴道缓释凝胶的液质比为15～25mL：0.5～1.5g。
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7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，加热温度为55℃～75℃，搅拌时间为3～10分钟；超声频率为30～40kHz，超声时间为10～20分钟；离心转速为3000～5000转/分钟，离心时间为10～20分钟。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述分散介质为六偏磷酸钠的水溶液、焦磷酸盐的水溶液、柠檬酸盐的水溶液中的任一种或多种；所述分散介质的浓度为0.01％～0.5％。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，使用所述激光粒度分布仪检测时，颗粒折射率为1.500～1.600，颗粒吸收率为0.001～0.1，分散介质折射率为1.33。
10.用于测定黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮粒度和/或粒度分布的试剂组合物，其特征在于，所述试剂组合物包括分散剂和/或分散介质；所述分散剂为含表面活性剂的水溶液；所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂中的任一种或多种；所述阴离子型表面活性剂包括烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基磺酸盐、α-磺基单羧酸酯、脂肪酸磺烷基酯、琥珀酸酯磺酸盐、烷基萘磺酸盐、石油磺酸盐、木质素磺酸盐、烷基甘油醚磺酸盐中的任一种或多种；所述非离子型表面活性剂包括由聚乙二醇基和/或以多醇构成的表面活性剂；所述聚乙二醇基包括聚氧乙烯基；所述以多醇包括甘油、季戊四醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇中的任一种或多种；所述分散介质为六偏磷酸钠的水溶液、焦磷酸盐的水溶液、柠檬酸盐的水溶液中的任一种或多种。
...【技术特征摘要】
1.湿法光散射法测定黄体酮阴道缓释凝胶中黄体酮粒度和/或粒度分布的方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，待测样品为含有卡波姆和聚卡波非的黄体酮阴道缓释凝胶。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂的浓度为0.5％～1.5％；所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂中的任一种或多种；所述阴离子型表面活性剂包括烷基苯磺酸盐、α-烯烃磺酸盐、烷基磺酸盐、α-磺基单羧酸酯、脂肪酸磺烷基酯、琥珀酸酯磺酸盐、烷基萘磺酸盐、石油磺酸盐、木质素磺酸盐、烷基甘油醚磺酸盐中的任一种或多种；所述非离子型表面活性剂包括由聚乙二醇基和/或以多醇构成的表面活性剂；所述聚乙二醇基包括聚氧乙烯基；所述以多醇包括甘油、季戊四醇、蔗糖、葡萄糖、山梨醇中的任一种或多种。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠和/或吐温-80。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，分散剂与黄体酮阴道缓释凝胶的液质比为15～25ml：0.5～1.5g。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，黄体酮阴道缓释凝胶样品与分散剂混合后，经加热搅拌、超声、离心，得到沉降物；向所述沉降物中继续添加分散剂，搅拌分散，得到待测样品溶液。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，加热温...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘潇蔚，王建，刘阔，刘春芝，杨平，
申请(专利权)人：重庆华邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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