【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开文本总体上涉及抗垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pacap)抗体、包含此类抗体的药物组合物以及产生和使用此类单克隆抗体的方法。
技术介绍
1、垂体腺苷酸环化酶激活肽(pacap)是一种与诸如伤害性感受等广泛的功能和原发性偏头痛有关的神经肽。pacap是分泌素/血管活性肠肽(vip)/生长激素释放激素(ghrh)家族的一员。pacap/vip受体pac1、vpac1和vpac2存在于感觉神经元和与三叉神经血管系统相关的血管平滑肌中。pac1受体以高亲和力结合pacap并且对vip具有低得多的亲和力。vpac1和vpac2受体同样良好地识别pacap和vip。
2、pacap是一种多功能血管舒张肽，其以两种α酰胺化活性形式存在，一种具有38个氨基酸，并且另一种具有27个氨基酸。pacap38是更普遍的活性形式，占哺乳动物组织中高达90％的pacap形式。
3、据我们目前所知，pacap(而不是vip)与诸如偏头痛、丛集性头痛和创伤后应激障碍(ptsd)等病症有关。例如，根据三叉神经激活的实验模型中的发现，已经记录了急性偏头痛发作和丛集性头痛中的增加的pacap血浆水平。这表明三叉神经系统的激活可能导致pacap的静脉水平升高，当治疗头痛时可以减少这一变化。此外，pacap注射在患有偏头痛或丛集性头痛的患者中诱导这些病症。另外，pacap血清水平与女性患者的ptsd诊断和症状的严重程度有关联。
4、抗pacap抗体可用于治疗多种病症，如偏头痛、丛集性头痛、焦虑和ptsd。然而，迄今为止，尚无靶向pa
5、本公开文本提供了解决所述问题并且满足本领域需要的抗pacap抗体。
技术实现思路
1、在至少一个实施方案中，本公开文本提供了一种抗垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pacap)抗体，其中所述抗体包含分别在seq id no:9、2和3中所示的重链可变区(vh)-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3序列；以及分别在seq id no:10、5和6中所示的轻链可变区(vl)-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3序列。
2、在至少一个实施方案中，本公开文本提供了一种抗pacap抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自以下的vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3序列：a)分别地，seq id no:1、2和3；b)分别地，seq id no:7、2和3；以及c)包含1、2或3个保守氨基酸取代的a)-b)的变体；并且其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自以下的vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3序列：a)分别地，seq id no:4、5和6；b)分别地，seq id no:8、5和6；以及c)包含1、2或3个保守氨基酸取代的d)-e)的变体。
3、在至少一个实施方案中，本公开文本提供了一种抗pacap抗体，其中所述抗体包含衍生自seq id no:19的vh序列，其中所述vh序列包含根据kabat编号的在残基32处的缬氨酸(v)或亮氨酸(l)；并且其中所述抗体包含衍生自seq id no:22的vl序列，其中所述vl序列包含根据kabat编号的在残基27e处的丙氨酸(a)、根据kabat编号的分别在残基50和51处的色氨酸(w)和丙氨酸(a)。在至少一个实施方案中，所述抗体进一步包含根据kabat编号的在所述vh中的残基92-94处的半胱氨酸-丙氨酸-异亮氨酸(cai)。
4、在至少一个实施方案中，所述抗体包含分别衍生自人基因ighv1-69*01和igkv4-1*01的重链和轻链框架区(fr)序列及其功能变体。
5、在至少一个实施方案中，所述抗体包含分别在seq id no:29-32中所示的重链框架区(vhfr)-1、vhfr-2、vhfr-3和vhfr-4序列；以及分别在seq id no:33-36中所示的轻链框架区(vlfr)-1、vlfr-2、vlfr-3和vlfr-4序列。
6、在至少一个实施方案中，所述抗体包含与选自seq id no:11和12的序列约90％、约95％或约99％相同的vh序列，以及与选自seq id no:20和21的序列约90％、约95％或约99％相同的vl序列。
7、在至少一个实施方案中，所述抗体包含选自seq id no:11和12的vh序列以及选自seq id no:20和21的vl序列。
8、在至少一个实施方案中，本公开文本提供了一种抗pacap抗体，其中所述抗体包含选自以下的vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3序列以及vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3序列：a)分别地，seq id no:1、2和3以及seq id no:4、5和6；b)分别地，seq id no:7、2和3以及seq idno:8、5和6；c)分别地，seq id no:1、2和3以及seq id no:8、5和6；以及d)分别地，seq idno:7、2和3以及seq id no:4、5和6。
9、在至少一个实施方案中，所述抗体包含与选自以下的序列约90％、约95％或约99％相同的vh序列和vl序列：a)分别地，seq id no:11和20；b)分别地，seq id no:12和21；c)分别地，seq id no:11和21；以及d)分别地，seq id no:12和20。
10、在至少一个实施方案中，所述抗体包含选自以下的vh序列和vl序列：a)分别地，seq id no:11和20；b)分别地，seq id no:12和21；c)分别地，seq id no:11和21；以及d)分别地，seq id no:12和20。
11、在至少一个实施方案中，所述抗体包含seq id no:11或seq id no:12的vh序列，其中所述vh序列具有在seq id no:11或12的残基1处的谷氨酰胺(q)，而不是谷氨酸(e)。
12、在至少一个实施方案中，所述抗体包含选自seq id no:37-51或seq id no:76的重链恒定区序列以及选自seq id no:23和24的轻链恒定区序列。
13、在至少一个实施方案中，所述抗体包含seq id no:43中所示的重链恒定区序列和seq id no:23中所示的轻链恒定区序列。
14、在至少一个实施方案中，所述抗体包含seq id no:43中所示的重链恒定区序列和seq id no:23中所示的轻链恒定区序列。
15、在至少一个实施方案中，所述抗体包含seq id no:42中所示的重链恒定区序列和seq id no:23中所示的轻链恒定区序列。
16、在至少一个实施方案中，所述抗体包含seq id no:76中所示的重链恒定区序列和seq id no:23中所示的轻链恒定区序列。
17、在至少本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种抗垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PACAP)抗体，其中所述抗体包含分别在SEQ IDNO:9、2和3中所示的重链可变区(VH)-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3序列；以及分别在SEQ IDNO:10、5和6中所示的轻链可变区(VL)-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3序列。
2.一种抗PACAP抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自以下的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3序列：
3.一种抗PACAP抗体，其中所述抗体包含衍生自SEQ ID NO:19的VH序列，其中所述VH序列包含根据Kabat编号的在残基32处的缬氨酸(V)或亮氨酸(L)；并且其中所述抗体包含衍生自SEQ ID NO:22的VL序列，其中所述VL序列包含根据Kabat编号的在残基27E处的丙氨酸(A)、根据Kabat编号的分别在残基50和51处的色氨酸(W)和丙氨酸(A)。
4.根据权利要求3所述的抗体，所述抗体进一步包含根据Kabat编号的在所述VH中的残基92-94处的半胱氨酸-丙氨酸-异亮氨酸(CAI)。
5.根据前述权利要
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含分别在SEQ ID NO:29-32中所示的重链框架区(VHFR)-1、VHFR-2、VHFR-3和VHFR-4序列；以及分别在SEQ ID NO:33-36中所示的轻链框架区(VLFR)-1、VLFR-2、VLFR-3和VLFR-4序列。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含与选自SEQ ID NO:11和12的序列约90％、约95％或约99％相同的VH序列，以及与选自SEQ ID NO:20和21的序列约90％、约95％或约99％相同的VL序列。
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含选自SEQ ID NO:11和12的VH序列以及选自SEQ ID NO:20和21的VL序列。
9.一种抗PACAP抗体，其中所述抗体包含选自以下的VH-CDR1、VH-CDR2和VH-CDR3序列以及VL-CDR1、VL-CDR2和VL-CDR3序列：
10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含与选自以下的序列约90％、约95％或约99％相同的VH序列和VL序列：
11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含选自以下的VH序列和VL序列：
12.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含SEQ ID NO:11或SEQ IDNO:12的VH序列，其中所述VH序列具有在SEQ ID NO:11或12的残基1处的谷氨酰胺(Q)，而不是谷氨酸(E)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含选自SEQ ID NO:37-51或76的重链恒定区序列以及选自SEQ ID NO:23和24的轻链恒定区序列。
14.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含SEQ ID NO:43中所示的重链恒定区序列和SEQ ID NO:23中所示的轻链恒定区序列。
15.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人的或人源化的。
16.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
17.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有低或没有免疫原性特征。
18.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有大于或等于约89％的人性得分。
19.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有低于或等于约5x10-11摩尔(M)的KD，如在37℃下通过SPR测量的。
20.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段具有低于或等于约3x 10-11摩尔(M)的KD，如在37℃下通过SPR测量的。
21.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体是抗原结合片段。
22.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包括Fab、Fab'、F(ab')2、Fd、单链Fv或scFv、二硫键连接的Fv、V-NAR结构域、IgNar、胞内抗体、IgGACH2、微抗体、F(ab')3、四抗体、三抗体、双抗体、单结构域抗体、DVD-Ig、Fcab、mAb2、(scFv)2或scFv-Fc。
23.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体是全长抗体。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种抗垂体腺苷酸环化酶激活多肽(pacap)抗体，其中所述抗体包含分别在seq idno:9、2和3中所示的重链可变区(vh)-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3序列；以及分别在seq idno:10、5和6中所示的轻链可变区(vl)-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3序列。
2.一种抗pacap抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段包含选自以下的vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3序列：
3.一种抗pacap抗体，其中所述抗体包含衍生自seq id no:19的vh序列，其中所述vh序列包含根据kabat编号的在残基32处的缬氨酸(v)或亮氨酸(l)；并且其中所述抗体包含衍生自seq id no:22的vl序列，其中所述vl序列包含根据kabat编号的在残基27e处的丙氨酸(a)、根据kabat编号的分别在残基50和51处的色氨酸(w)和丙氨酸(a)。
4.根据权利要求3所述的抗体，所述抗体进一步包含根据kabat编号的在所述vh中的残基92-94处的半胱氨酸-丙氨酸-异亮氨酸(cai)。
5.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含分别衍生自人基因ighv1-69*01和igkv4-1*01的重链和轻链框架区(fr)序列及其功能变体。
6.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含分别在seq id no:29-32中所示的重链框架区(vhfr)-1、vhfr-2、vhfr-3和vhfr-4序列；以及分别在seq id no:33-36中所示的轻链框架区(vlfr)-1、vlfr-2、vlfr-3和vlfr-4序列。
7.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含与选自seq id no:11和12的序列约90％、约95％或约99％相同的vh序列，以及与选自seq id no:20和21的序列约90％、约95％或约99％相同的vl序列。
8.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含选自seq id no:11和12的vh序列以及选自seq id no:20和21的vl序列。
9.一种抗pacap抗体，其中所述抗体包含选自以下的vh-cdr1、vh-cdr2和vh-cdr3序列以及vl-cdr1、vl-cdr2和vl-cdr3序列：
10.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含与选自以下的序列约90％、约95％或约99％相同的vh序列和vl序列：
11.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含选自以下的vh序列和vl序列：
12.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含seq id no:11或seq idno:12的vh序列，其中所述vh序列具有在seq id no:11或12的残基1处的谷氨酰胺(q)，而不是谷氨酸(e)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含选自seq id no:37-51或76的重链恒定区序列以及选自seq id no:23和24的轻链恒定区序列。
14.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体包含seq id no:43中所示的重链恒定区序列和seq id no:23中所示的轻链恒定区序列。
15.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人的或人源化的。
16.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体是人源化抗体。
17.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有低或没有免疫原性特征。
18.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有大于或等于约89％的人性得分。
19.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体具有低于或等于约5x10-11摩尔(m)的kd，如在37℃下通过spr测量的。
20.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体或其抗原结合片段具有低于或等于约3x 10-11摩尔(m)的kd，如在37℃下通过spr测量的。
21.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体是抗原结合片段。
22.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述抗体包括fab、fab'、f(ab')2、fd、单链fv或scfv、二硫键连接的fv、v-nar结构域、ignar、胞内抗体、iggach2、微抗体、f(ab')3、四抗体、三抗体、双抗体、单结构域抗体、dvd-ig、fcab、mab2、(scfv)2或scfv-fc。
23.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，所述抗体是全长抗体。
24.根据前述权利要求中任一项所述的抗体，其中所述恒定区是igg恒定区。
25.根据权利要求24所述的抗体，其中所述恒定区是igg1恒定区。
26.根据权利要求24所述的抗体，其中所述恒定区是igg4恒定区。
27.根据权利要求25或26所述的抗体，其中所述恒定区包含选自以下的序列：seq idno:37中所示的人igg1序列、seq id no:38中所示的人igg1 fab tag序列、seg id no:39中所示的人igg1 kih臼序列、seq id no:40中所示的人igg1 kih杵序列、seq id no:41中所示的人igg1(l235a，g237a)序列、seq id no:42中所示的人igg1 yte序列、seq i...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·G·多伊尔，A·克拉克，D·巴特，D·莱恩，H·麦克雷，J·沃，J·罗森菲尔德，S·苏拉德，
申请(专利权)人：瑟法隆有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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