【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
专利
本专利技术通常涉及广谱抗病毒肽和小分子，以及治疗抗病毒感染的方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、由于缺乏预先存在的免疫力，新型呼吸道病毒通常会引起严重的呼吸道感染并迅速传播。近二十年来，三种高致病性冠状病毒已经跨越物种屏障并引起人类疾病，包括2003年与蝙蝠相关的严重急性呼吸系统综合征(sars)冠状病毒(cov)(sars-cov)(woo等人,lancet 363,841-845(2004),lau等人,proc natl acad sci u s a 102,14040-14045(2005))、自2012年的中东呼吸系统综合征冠状病毒(mers-cov)(chan等人,clinicalmicrobiology reviews 28,465-522(2015),yeung等人,nat microbiol 1,16004(2016))和最近的2019年新型冠状病毒(sars-cov-2)(chan等人,lancet 395,514-523(2020))。此外，2009年大流行性甲型流感(h1n1)pdm09病毒导致了21世纪的第一次流感大流行，并且甲型禽流感病毒(h7n9)在中国造成了大规模的人畜共患病暴发(to等人,lancet infect dis13,809-821(2013),cheng等人,clinical microbiology reviews 25,223-263(2012))。由于缺乏有效的抗病毒药，尤其是针对冠状病毒的抗病毒药，这些呼吸道病毒与显著的发病率和死亡率相关联。此外，
2、covid-2019爆发清楚地说明了广谱抗病毒药物的重要性。伴随着2019年12月报告了异常肺炎的爆发，中国cdc于2020年1月8日报告了sars-cov-2的身份(li等人,n engl jmed(2020))。目前尚无可靠的抗病毒药物或疫苗可用于sars-cov-2感染的治疗或预防。研究表明，sars-cov-2感染患者的抗体水平可能下降(ibarrondo等人,n engl j med 383,1085-1087(2020),guo等人,front immunol 11,1936(2020),long等人,nat med 26,1200-1204(2020),liu等人,clin microbiol infect(2020),sariol,&perlman,immunity 53,248-263(2020))，这表明sars-cov-2疫苗在不同个体之间保护的持续时间也可能不同。此外，有关再感染的报告提示，对sars-cov-2的免疫应答可能不足以保护某些患者免受sars-cov-2的再感染(to等人，clin infect dis(2020))。抗体依赖性增强是sars-cov-2疫苗的另一个潜在副作用(lee等人,nat microbiol(2020),arvin等人,nature 584,353-363(2020))。治疗covid-19和其他冠状病毒感染迫切需要不依赖宿主对病毒的免疫应答的广谱抗病毒药物。因此，研究了针对sars-cov-2的广谱抗病毒肽(xia等人,cell res30,343-355(2020)和fda批准药物的再利用以抑制sars-cov-2(riva等人,nature(2020),maisonnasse等人,nature(2020),gordon等人,nature 583,459-468(2020))。
3、自covid-19出现以来，已经开展了许多临床试验以再利用已批准的针对sars-cov-2的药物，包括氯喹、阿比多尔、卡莫司他、瑞德西韦、利巴韦林和洛匹那韦/利托那韦(dong等人,drug discov ther 14,58-60(2020))。氯喹可能干扰内吞途径以广泛抑制sars-cov-2(wang等人,cell res(2020))、sars-cov(vincent等人,virol j 2,69(2005))、流感病毒、埃博拉病毒和其他体外病毒(rebeaud&zores,front med(lausanne)7,184(2020))。然而，由于其潜在的心脏副作用和缺乏体内抗病毒活性(maisonnasse等人,nature(2020),falzarano等人,emerg infect dis 21,1065-1067(2015))，其在covid-19患者中的临床疗效有限(borba等人,jama netw open 3,e208857(2020),erickson等人,toxicol commun 4,40-42(2020),hashem等人,travel med infect dis 35,101735(2020)。在中国和俄罗斯临床可用的药物阿比多尔正在美国进行针对流感的iii期试验。阿比多尔证明了对包括流感病毒、冠状病毒和埃博拉病毒在内的许多病毒的广谱体外抗病毒活性(hulseberg等人,journal of virology93(2019),kadam,&wilson,proc natl acadsci u s a 114,206-214(2017))，其中对sars-cov-2的ic50为2-20μg ml-1(wang等人,cell res(2020),wang等人,cell discov 6,28(2020))。然而，阿比多尔的峰值血清浓度在施用常规药物剂量后5小时内低于2μg ml-1(deng等人,antimicrob agents chemother57,1743-1755(2013),sun等人,int j clin pharmacol ther 51,423-432(2013))，这可能解释了阿比多尔在sars-cov-2患者中不确定的临床疗效(zhu等人,j infect 81,e21-e23(2020),lian等人,clin microbiol infect 26,917-921(2020),li等人,med(n y)(2020))。甲磺酸卡莫司他(卡莫司他)，促进病毒进入细胞表面的tmprss2的抑制剂，已被证明抑制sars-cov、sars-cov-2和其他病毒(hoffmann等人,cell 181,271-280e278(2020),zhou等人,antiviral res116,76-84(2015))。
4、有效的广谱抗病毒药物将改善患者的预后，并且甚至可以在新出现的病毒和特异性抗病毒药物的鉴定之前减少社区和医院的传播。针对hiv、丙型肝炎病毒和流感病毒，抗病毒药物的“一病一药”方法取得了成功(vigant等人,nat rev microbiol 13,426-437(2015))。然而，在新病毒得到鉴定或特异性抗病毒药物可用之前，迫切需要广谱抗病毒药物来对抗新出现和重新出现的新病毒爆发，如sars-cov-2。
5、本专利技术的一个目的是提供广谱抗病毒剂。
6、本专利技术的另一个目的是提供广谱抗病毒剂的组合物。本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.包含多价肽的抗病毒剂，其中所述多价肽包含三个或更多个拷贝的选自以下的肽的一种或组合：P9R(SEQ ID NO:2)和衍生自P9R的P9R样肽，其中组成所述多价肽的所述肽的至少三种从组成所述多价肽的一种或多种肽分支。
2.权利要求1的抗病毒剂，其中所述多价肽包含六个或更多个拷贝的肽，其中组成所述多价肽的所述肽的至少六种从组成所述多价肽的一种或多种肽分支。
3.权利要求1或2的抗病毒剂，其中所述多价肽包含八个或更多个拷贝的肽，其中组成所述多价肽的所述肽的至少八种从组成所述多价肽的一种或多种肽分支。
4.权利要求1-3中任一项的抗病毒剂，其中从组成所述多价肽的一种或多种肽分支的所述肽的至少三种从所述多价肽的中心点分支。
5.权利要求1-4中任一项的抗病毒剂，其中从组成所述多价肽的一种或多种肽分支的所述肽的至少六种从所述多价肽的中心点分支。
6.权利要求1-5中任一项的抗病毒剂，其中从组成所述多价肽的一种或多种肽分支的所述肽的至少八种从所述多价肽的中心点分支。
7.权利要求1-6中任一项的抗病毒剂，其中从组成所
8.权利要求1-7中任一项的抗病毒剂，其中所述P9R样肽的特征在于所述P9R样肽抑制内体酸化并保留病毒结合，如通过体外内体酸化，任选地与对照相比，和肽-病毒结合测定所确定的。
9.权利要求1-8中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的肽各自由P9R(SEQ IDNO:2)组成。
10.权利要求1-9中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的一种或多种肽具有至少5的净正电荷。
11.权利要求1-10中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的肽各自具有至少5的净正电荷。
12.权利要求1-11中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的一种或多种肽具有约5.6的净正电荷。
13.权利要求1-12中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的肽各自具有约5.6的净正电荷。
14.权利要求1-13中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的一种或多种肽具有5.6的净正电荷。
15.权利要求1-14中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的肽各自具有5.6的净正电荷。
16.抗病毒剂，其包含P9R(SEQ ID NO:2)，或衍生自P9R的P9R样肽。
17.权利要求16的抗病毒剂，其中所述P9R样肽的特征在于所述P9R样肽抑制内体酸化并保留病毒结合，如通过体外内体酸化，任选地与对照相比，和肽-病毒结合测定所确定的。
18.权利要求16或17的抗病毒剂，其由P9R(SEQ ID NO:2)组成。
19.权利要求16-18中任一项的抗病毒剂，其中所述抗病毒剂具有至少5的净正电荷。
20.权利要求16-19中任一项的抗病毒剂，其中所述抗病毒剂具有约5.6的净正电荷。
21.权利要求16-20中任一项的抗病毒剂，其中所述抗病毒剂具有5.6的净正电荷。
22.组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-21中任一项的抗病毒剂和药学上可接受的载剂。
23.抗病毒组合物，其包含阿比多尔、氯喹和卡莫司他。
24.权利要求22或23的组合物，其中所述抗病毒剂抑制受试者中的抗病毒复制。
25.权利要求22-24中任一项的组合物，其中所述组合物是单位剂型。
26.权利要求25的组合物，其中所述单位剂型选自片剂或胶囊。
27.权利要求22-24中任一项的组合物，其为适合鼻内或肺部递送的形式。
28.权利要求25的组合物，其中所述单位剂型是可注射的，其中所述组合物进一步包含用于注射至人的药学上可接受的载剂。
29.在有此需要的受试者中治疗病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1-21中任一项的抗病毒剂或权利要求22-28中任一项的组合物。
30.权利要求29的方法，其中所述感染是由呼吸道病毒引起的。
31.权利要求29或30的方法，其中所述感染是由pH依赖性病毒引起的，所述病毒需要内体酸化以实现病毒-宿主膜融合。
32.权利要求29-31中任一项的方法，其中所述组合物肠胃外或口服施用。
33.权利要求29-31中任一项的方法，其中所述组合物鼻内施用或通过肺部施用来施用。
34.权利要求29-33中任一项的方法，其中所述感染是由寨卡病毒、肠道病毒-A7、埃博拉病毒、流感病毒、SARS-CoV-2、SARS-Co...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.包含多价肽的抗病毒剂，其中所述多价肽包含三个或更多个拷贝的选自以下的肽的一种或组合：p9r(seq id no:2)和衍生自p9r的p9r样肽，其中组成所述多价肽的所述肽的至少三种从组成所述多价肽的一种或多种肽分支。
2.权利要求1的抗病毒剂，其中所述多价肽包含六个或更多个拷贝的肽，其中组成所述多价肽的所述肽的至少六种从组成所述多价肽的一种或多种肽分支。
3.权利要求1或2的抗病毒剂，其中所述多价肽包含八个或更多个拷贝的肽，其中组成所述多价肽的所述肽的至少八种从组成所述多价肽的一种或多种肽分支。
4.权利要求1-3中任一项的抗病毒剂，其中从组成所述多价肽的一种或多种肽分支的所述肽的至少三种从所述多价肽的中心点分支。
5.权利要求1-4中任一项的抗病毒剂，其中从组成所述多价肽的一种或多种肽分支的所述肽的至少六种从所述多价肽的中心点分支。
6.权利要求1-5中任一项的抗病毒剂，其中从组成所述多价肽的一种或多种肽分支的所述肽的至少八种从所述多价肽的中心点分支。
7.权利要求1-6中任一项的抗病毒剂，其中从组成所述多价肽的一种或多种肽分支的肽从所述多价肽的中心点分支。
8.权利要求1-7中任一项的抗病毒剂，其中所述p9r样肽的特征在于所述p9r样肽抑制内体酸化并保留病毒结合，如通过体外内体酸化，任选地与对照相比，和肽-病毒结合测定所确定的。
9.权利要求1-8中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的肽各自由p9r(seq idno:2)组成。
10.权利要求1-9中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的一种或多种肽具有至少5的净正电荷。
11.权利要求1-10中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的肽各自具有至少5的净正电荷。
12.权利要求1-11中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的一种或多种肽具有约5.6的净正电荷。
13.权利要求1-12中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的肽各自具有约5.6的净正电荷。
14.权利要求1-13中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的一种或多种肽具有5.6的净正电荷。
15.权利要求1-14中任一项的抗病毒剂，其中组成所述多价肽的肽各自具有5.6的净正电荷。
16.抗病毒剂，其包含p9r(seq...
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