【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含异羟肟酸基团的异甜菊醇和甜菊醇衍生物及其制备方法和应用，属药物化学领域。
技术介绍
1、天然产物作为最大且最好的药物来源库，通过对其进行有效成分提取，或对先导化合物进行结构修饰及结构改造是新药研发的有效途径。天然产物具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤，抗菌，抗炎以及降血压等多种药理活性，其在发现新药物，药物优化和药物生产等方面具有重要的研究价值。但是，天然产物具有广泛生物活性的同时，也存在活性低，毒副作用较大以及生物利用度差等问题。因此，通过对天然产物进行结构改造或引入新的活性基团是提高其生物活性和利用度的有效措施。萜类化合物是许多植物中发现数量最多、结构最多样化的天然产物，其在治疗癌症，疟疾，炎症以及各种传染病等方面具有广泛且重要的药理特征。例如青蒿素、紫杉醇、穿心莲内酯等临床常用药物都是从植物中提取分离的萜类化合物。
2、组蛋白脱乙酰酶(hdac)是一类对组蛋白和非组蛋白中的赖氨酸残基进行脱乙酰化的酶。hdac与多种疾病有关，包括癌症、神经退行性疾病和心血管疾病。组蛋白脱乙酰酶抑制物(hdaci)是一类新型的天然或合成小分子，可修饰hdacs。这些分子通过诱导组蛋白和非组蛋白的超乙酰化发挥作用，对肿瘤细胞的增殖生长具有广泛的影响。hdac抑制剂(hdaci)主要包括表面识别结构域(srd)、连接域(ld)和金属结合结构域/锌离子结合结构域(mbd/zbg)三个功能结构域，其中异羟肟酸基团是最经典的zbg基团。
3、甜菊糖苷是一种天然甜味剂，具有甜度高，热量小的特点。通过对甜菊糖苷进行酸
4、
5、论文(j nat prod,2020,83(8):2367-2380)报道了一种含有α,β-不饱和酮类甜菊醇衍生物(式ii)，活性测试结果表明这些改造都很大地提高了甜菊醇母体化合物的抗肿瘤活性。peng等报道了(j med chem,2022,65(3):2434-2457)一系列含有异羟肟酸结构的2-苯基噻唑类似物(式iii)。活性研究发现引入异羟肟酸结构能显著提高抗肿瘤活性，并且对组蛋白去乙酰化酶6具有较强的抑制作用。
6、
7、由于异甜菊醇和甜菊醇本身的生物活性不高，因此多数报道都通过结构改造的方式来提高其生物活性。因此，对异甜菊醇和甜菊醇进行结构改造，将α-亚甲基环戊酮结构和异羟肟酸基团一并引入异甜菊醇和甜菊醇结构中，并通过体外抗肿瘤活性测试筛选出具有应用价值的先导分子具有重要意义。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是将α-亚甲基环戊酮结构引入到异甜菊醇的d-环上，并对异甜菊醇和甜菊醇的羧基进行改造，构建异羟肟酸结构，合成出含有α-亚甲基环戊酮结构和异羟肟酸等极性片段的新型异甜菊醇衍生物和甜菊醇衍生物，另一目的是提供该类化合物的合成方法及其在hdac活性抑制以及抗肿瘤性能方面的应用。
2、为实现本专利技术的目的，本专利技术以异甜菊醇和甜菊醇为原料制备目标化合物，在具体操作步骤中对反应底物、催化剂、溶剂、试剂、反应时间以及纯化方法等进行了实验和优化，找到了操作方便，收率较高，选择性较好，反应条件温和的合成方法，并研究了化合物的hdac抑制能力和抗肿瘤性能。
3、本专利技术采用的技术方案如下：
4、1.本专利技术所述异羟肟酸类化合物具有式1、式2和式3所示分子式：。
5、
6、n＝5-8。
7、2.本专利技术所述含异羟肟酸基团的异甜菊醇和甜菊醇衍生物的合成方法如下：
8、
9、
10、(1)有机溶剂中，加入碱性化合物，碱性条件下，异甜菊醇1与溴代酯或溴代烷烃发生反应，经萃取，合并有机相并洗涤，分离有机相，干燥，过滤浓缩，柱层析分离得到化合物2a-2f。
11、所述有机溶剂采用丙酮，乙腈，二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺；
12、所述碱性化合物选自碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；
13、所述溴代酯为6-溴己酸乙酯，7-溴庚酸乙酯，8-溴辛酸乙酯，9-溴壬酸乙酯，4-(溴甲基)苯甲酸乙酯，溴代烷烃为溴乙烷；
14、异甜菊醇1与溴代酯的摩尔比为1:1.2～2，优选1:1.5；
15、(2)有机溶剂中，化合物2a-2f与羟胺溶液反应，蒸干溶剂，加水，滴加稀盐酸，抽滤，柱层析分离得到化合物3a-3f；
16、羟胺溶液的物质的量浓度为0.304mmol/5ml，具体配制方法如下：将7.0g的koh溶于20ml的超干甲醇中，将5.84g的盐酸羟胺溶于45ml的超干甲醇中，两者混合搅拌5min，抽滤，收集滤液即为羟胺溶液。
17、(3)有机溶剂中，异甜菊醇1和甲醛在碱性条件下发生反应，反应结束后蒸干溶剂，体系加水后加酸酸化，得到15α-羟甲基-16β-羟基异甜菊醇2；
18、所述有机溶剂采用甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；碱选用乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(dbu)或4-二甲氨基吡啶(dmap)；；
19、(2)化合物2和冰乙酸于有机溶剂中反应得到化合物3；
20、所述的有机溶剂选二氯甲烷、thf、乙腈、氯仿、甲苯、1,2-二氯乙烷；
21、所述化合物2与冰乙酸的摩尔比为1:1.1～1.5，优选1:1.2；
22、(3)于有机溶剂中化合物3和氧化剂在室温下反应，反应结束后过滤除去固体杂质，滤液蒸干，柱层析得到化合物4；
23、所述氧化剂采用重铬酸吡啶鎓(pdc)、氯铬酸吡啶鎓盐(pcc)、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂(dmp)或二甲基亚砜(dmso)；有机溶剂选用二氯甲烷、乙腈、二氧六环或thf；
24、(4)化合物4在吡啶中回流得15-亚甲基化合物5；
25、(5)有机溶剂中，碱性条件下，化合物5与溴代酯发生反应，经萃取，合并有机相并洗涤，分离有机相，干燥，过滤浓缩，柱层析分离得到化合物2g-2k。
26、所述有机溶剂采用丙酮，乙腈，二甲基亚砜，n,n-二甲基甲酰胺；碱选用碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾；
27、所述溴代酯为6-溴己酸乙酯，7-溴庚酸乙酯，8-溴辛酸乙酯，9-溴壬酸乙酯，4-(溴甲基)苯甲酸乙酯；
28、化合物5与溴代酯的摩尔比为1:1～2，优选1:2；
29、(6)有机溶剂中，化合物2g-2k与盐酸羟胺反应，蒸干溶剂，加水，滴加稀盐酸，抽滤，柱层析分本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种异甜菊醇类化合物，其特征在于：具有如下所示结构式，
2.一种异甜菊醇类化合物，其特征在于：具有如下所示结构式，
3.一种甜菊醇类化合物，其特征在于：具有如下所示结构式，
4.如权利要求3所述的甜菊醇类化合物，其特征在于：选自如下化合物：
5.制备如权利要求1所述异甜菊醇类化合物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：(1)有机溶剂中，加入碱性化合物，碱性条件下，异甜菊醇1与溴代酯或溴代烷烃发生反应，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相并洗涤，分离有机相，干燥，过滤浓缩，柱层析分离得到化合物2a-2f；
6.制备如权利要求2所述异甜菊醇类化合物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：(1)有机溶剂中，异甜菊醇1和甲醛在碱性条件下发生反应，反应结束后蒸干溶剂，体系加水后加酸酸化，得到15α-羟甲基-16β-羟基异甜菊醇2；
7.制备如权利要求3所述甜菊醇类化合物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：(1)有机溶剂中，碱性条件下，甜菊醇6与溴代酯发生反应，加水，经萃取，合并有机相并洗涤，分离有机相，干燥，过滤浓缩，柱
8.如权利要求1或2所述的异甜菊醇类化合物的应用，其特征在于：作为活性成分，将其用于制备组蛋白脱乙酰酶抑制剂或将其用于制备抗胃癌或结肠癌药物。
9.如权利要求3或4所述的甜菊醇类化合物的应用，其特征在于：将其用于制备组蛋白脱乙酰酶抑制剂或将其用于制备抗胃癌或结肠癌药物。
...【技术特征摘要】
1.一种异甜菊醇类化合物，其特征在于：具有如下所示结构式，
2.一种异甜菊醇类化合物，其特征在于：具有如下所示结构式，
3.一种甜菊醇类化合物，其特征在于：具有如下所示结构式，
4.如权利要求3所述的甜菊醇类化合物，其特征在于：选自如下化合物：
5.制备如权利要求1所述异甜菊醇类化合物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：(1)有机溶剂中，加入碱性化合物，碱性条件下，异甜菊醇1与溴代酯或溴代烷烃发生反应，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相并洗涤，分离有机相，干燥，过滤浓缩，柱层析分离得到化合物2a-2f；
6.制备如权利要求2所述异甜菊醇类化合物的方法，其特征在于，通过以下步骤实现：(1)有机溶剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：张涛，贺建超，乔君，花静，王腾飞，郑凯婷，郝洁，段迎超，白素平，
申请(专利权)人：新乡医学院，
类型：发明
国别省市：
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