【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药化工领域，具体而言，涉及抗癫痫药物吡伦帕奈的合成方法。
技术介绍
1、吡仑帕奈(perampanel)的化学名称为:3-(2- μ基苯基)苯基-5-(2-基)-1, 2-二氢毗噪-2-酮,其结构式如下：
2、
3、吡仑帕奈(perampanel)是eisai公司研发的一种α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(αμρα)受体拮抗剂，它通过抑制突触后ampa受体谷氨酸活性，减少神经元过度兴奋。该产品于2012年10月获得美国食品药品监督管理局(fda)批准上市，用于12岁以上癫痫患者部分性发作的辅助治疗。
4、吡仑帕奈的合成主要技术难点在于成本和质量的控制，涉及吡伦帕奈分子中的吡啶环结构片段的引入。根据现有文献的报道，吡伦帕奈合成引入吡啶环的方法主要通过成本较高stille和suzuki反应，均为成本较高的钯催化体系反应。目前合成吡仑帕奈主要有以下路线：
5、路线一：专利us 6949571公开了一种涉及合成吡仑帕奈引入吡啶环结构片段的方法。
6、
7、该方法以2-位锡化吡啶作为吡啶环片段，通过stille偶联反应引入吡仑帕奈结构中，使用到昂贵的钯催化剂，没有成本优势。
8、路线二：专利us 8304548公开了一种涉及合成吡仑帕奈引入吡啶环结构片段的方法。
9、
10、该方法以2-卤代吡啶作为吡啶环片段，通过stille偶联反应引入吡仑帕奈结构中，使用到昂贵的钯催化剂且收率较低，没有成本优势。最后一
11、路线三：专利wo2016147104公开了一种涉及合成吡仑帕奈引入吡啶环结构片段的方法。
12、
13、该方法以2-溴代吡啶作为吡啶环片段，通过suzuki偶联反应引入吡仑帕奈结构中，使用到昂贵的钯催化剂，没有成本优势。
14、路线四：专利cn103980188公开了一种涉及合成吡仑帕奈引入吡啶环结构片段的方法。
15、
16、该方法以2-(5-乙酰基 -2-氧代 -1-苯基 -1,2-二氢吡啶 -3-基)苯甲腈（式i）、醋酸铵和α,β-不饱和醛为原料，经一锅三组分环合反应得到吡伦帕奈（式ii），α,β-不饱和醛化合物具有基因毒性且最后一步反应中使用，质量风险较大，不适于药物合成。
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种吡伦帕奈的制备方法，该方合成路线简单、合成工艺简洁、起始物料便宜易得、杂质可控的优点。
2、为了实现上述专利技术目的，本专利技术采用了如下技术方案：一种吡伦帕奈的制备方法，其特征在于包括：2-(5-乙酰基 -2-氧代 -1-苯基 -1,2-二氢吡啶 -3-基)苯甲腈（式i）和1,3-丙二胺在铜催化剂的作用下经过氧化环合得到吡伦帕奈（式ii），如下式所示：
3、。
4、所述一种吡伦帕奈的制备方法， 2-(5-乙酰基 -2-氧代 -1-苯基 -1,2-二氢吡啶-3-基)苯甲腈（式i）、1,3-丙二胺和cu(ii)催化剂的摩尔比为1：1~10：0.05~10。优选地，2-(5-乙酰基 -2-氧代 -1-苯基 -1,2-二氢吡啶 -3-基)苯甲腈（式i）、1,3-丙二胺和铜催化剂的摩尔比为1：3~6：0.1~1。
5、所述一种吡伦帕奈的制备方法，铜催化剂为cu(tfo)2、cubr2、cucl2、cuso4中的一种或多种。优选地，铜催化剂为cu(tfo)2。
6、所述一种吡伦帕奈的制备方法，氧化剂为氧气、tbhp、dtbp 、k2s2o8、h2o2、tempo中的一种或多种。优选地，氧化剂为氧气。
7、所述一种吡伦帕奈的制备方法，反应溶剂为甲苯、正丁醇、正戊醇、正己醇、二甲基亚砜、环丁砜中的一种或多种。优选地，溶剂为甲苯。
8、本专利技术的效益效果：
9、（1）比较于现有相同技术，本专利技术以便宜的cu(tfo)2作为催化剂，解决了钯催化偶联引入吡啶环成本高地问题；
10、（2）比较于现有相同技术，本专利技术最后一步采用了绿色的cu(tfo)2/o2催化氧化体系构建吡啶环，避免了钯（2b类）元素杂质超标；
11、（3）比较于现有相同技术，本专利技术以1,3-丙二胺为原料，1,3-丙二胺易溶于水和多种有机溶剂容易除去，有利于工业放大和产品质量控制；
12、（4）本专利技术操作简单、原料简单易得，有利工业生产。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种吡伦帕奈的制备方法包括：2-(5-乙酰基 -2-氧代 -1-苯基 -1,2-二氢吡啶 -3-基)苯甲腈（式I）和1,3-丙二胺在铜催化剂的作用下经过氧化环合得到吡伦帕奈（式II），如下式所示：
2.如权利要求1所述一种吡伦帕奈的制备方法，其特征在于，原料为1,3-丙二胺，且 2-(5-乙酰基 -2-氧代 -1-苯基 -1,2-二氢吡啶 -3-基)苯甲腈（式I）、1,3-丙二胺和铜催化剂的摩尔比为1：1~10：0.05~10。
3.如权利要求1所述一种吡伦帕奈的制备方法，其特征在于，铜催化剂为Cu(TfO)2、CuBr2、CuCl2、CuSO4中的一种或多种。
4.如权利要求1所述吡伦帕奈的制备方法，其特征在于，氧化剂为氧气、TBHP、DTBP 、K2S2O8、H2O2、TEMPO中的一种或多种。
5.如权利要求1所述一种吡伦帕奈的制备方法，其特征在于，反应溶剂为甲苯、正丁醇、正戊醇、正己醇、二甲基亚砜、环丁砜中的一种或多种。
【技术特征摘要】
1.一种吡伦帕奈的制备方法包括：2-(5-乙酰基 -2-氧代 -1-苯基 -1,2-二氢吡啶 -3-基)苯甲腈（式i）和1,3-丙二胺在铜催化剂的作用下经过氧化环合得到吡伦帕奈（式ii），如下式所示：
2.如权利要求1所述一种吡伦帕奈的制备方法，其特征在于，原料为1,3-丙二胺，且 2-(5-乙酰基 -2-氧代 -1-苯基 -1,2-二氢吡啶 -3-基)苯甲腈（式i）、1,3-丙二胺和铜催化剂的摩尔比为1：1~10：0.05~10...
【专利技术属性】
技术研发人员：王清河，郑国钧，郭夏，
申请(专利权)人：万全万特制药江苏有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。