【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及含有局部麻醉剂的胃滞留口服剂量单元以及制备这种剂量单元的方法。本专利技术进一步涉及该剂量单元在治疗或预防能够充分获得营养的受试者的营养不良中的用途，或在治疗早饱足或过饱足中的用途。
技术介绍
1、“老年性厌食症(anorexia of aging)”是指在一些老年人中观察到的食欲下降和能量摄入减少。饱食(导致进食终止的过程，可能伴随着满足感)和饱足(进食后持续存在的饱腹感，可能抑制进一步的能量摄入，直到饥饿感再次出现)是控制食欲和能量摄入的重要因素，并且有证据表明，老年人在饱食和饱足的一些方面发生了改变。
2、恶病质是一种复杂的综合征，与导致持续的肌肉减少的潜在疾病相关，而营养补充无法充分逆转这种肌肉减少。一系列疾病可导致恶病质，最常见的是癌症、充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺病、慢性肾病和艾滋病。早(过早)饱足已经被明确为一个促成因素。与热量摄入不足导致的体重减轻相反，恶病质主要导致肌肉减少，而不是脂肪减少。
3、除了早饱足或过饱足的慢性病症外，还存在急性病症。腹部手术后，许多患者在开始进食时出现问题。食欲不振或过饱足可能导致术后肠梗阻。术后肠梗阻的特征在于无法耐受固体饮食、排气和成形粪便排出延迟、疼痛和腹胀、恶心、呕吐以及肠内气体或液体积聚。术后肠梗阻经常导致住院时间延长。
4、与全身麻醉剂相比，利多卡因等局部麻醉剂可以使身体特定部位不再疼痛，而不会导致意识丧失。局部麻醉剂属于两种类别中的一种：氨基酰胺局部麻醉剂和氨基酯局部麻醉剂。合成的局部麻醉剂在结构上与可卡因相关。它们与可卡
5、利多卡因是一种氨基酰胺类局部麻醉剂，主要通过注射和/或外用/透皮途径施用。作为局部麻醉剂，利多卡因的药效特征表征为起效快且药效持续时间中等。
6、利多卡因是牙科中最常用的局部麻醉剂之一。对于表面麻醉，有几种配制品可用于内窥镜检查、插管前使用(before intubations)等。降低利多卡因的ph可减轻局部麻木的痛苦。利多卡因滴剂可用于进行短时间眼科手术的眼睛上。
7、是一种可商购的利多卡因锭剂，可缓解咽喉痛。
8、quadeib等人(the oral administration of lidocaine hcl biodegradablemicrospheres:formulation and optimization[盐酸利多卡因可生物降解微球的口服施用：配制与优化],int j nanomedicine.[国际纳米医学杂志]2020；15:857–869.)描述了一种口服利多卡因配制品，其提高利多卡因的溶解度并增强利多卡因的体外释放。使用不同比率的藻酸盐和壳聚糖制备不同类型的微球。根据作者的观点，微球可以用作利多卡因的新型口服递送系统，与单独的利多卡因相比，展现出显著降低的心脏毒性。
9、wo 2013/171252描述了一种方法，该方法通过在进食之前、或进食期间、或进食之后在咽-食管-胃-十二指肠道的管腔中施加足够剂量的局部麻醉药来促进哺乳动物的食物摄入和食物滞留。利多卡因作为局部麻醉药的实例被提及。
10、us2011/0287096描述了一种口服剂型，其包含：
11、(a)胃滞留组分，其包含碱性胺药物、酸化剂、含碳化合物、亲水性不溶性聚合物、和水不溶性液体渗透剂；以及
12、(b)非胃滞留组分，其包含碱性胺药物、酸化剂和缓释聚合物。
13、us2020/0316150描述了一种缓释胃滞留可溶胀口服配制品，其包含：富含岩白菜素的腺毛岩白菜(bergenia ciliata)水醇提取物或部分；选自由以下组成的组的胃滞留可膨胀聚合物：羟丙基甲基纤维素(hpmc)k15m、hpmc k30m、hpmc k100m、黄原胶、壳聚糖、粘度在10-100cps范围内的乙基纤维素、海藻酸钠及其组合；以及任选地选自由以下组成的组的赋形剂：载剂、辅助剂和结合剂。
技术实现思路
1、本专利技术的诸位专利技术人已经开发了一种剂量单元，其特别适用于治疗或预防能够充分获得营养的受试者的营养不良，或用于治疗或预防早饱足或过饱足。根据本专利技术的剂量单元可以口服，之后在很长一段时间内在胃中逐渐释放局部麻醉剂。
2、本专利技术的胃滞留口服剂量单元的重量为150-1,000mg，包含70-100wt.％的核心单元和0-30wt.％的包衣，该核心单元包含：
3、(a)15-50wt.％的局部麻醉剂；
4、(b)2-20wt.％的泡腾剂；
5、(c)8-30wt.％的亲水性聚合物；
6、(d)5-75wt.％的赋形剂。
7、尽管本专利技术的诸位专利技术人不希望受理论束缚，但据信，当本专利技术的剂量单元与胃液接触时，泡腾剂开始释放气泡，同时亲水性聚合物开始形成捕获这些气泡的潮湿基质。这种联合作用产生的浮力使得剂量单元漂浮，从而延长剂量单元在胃内的停留时间。因为潮湿的聚合物基质防止或至少延迟了剂量单元的崩解，所以局部麻醉剂是逐渐释放的。局部麻醉剂的逐渐释放和长时间释放对于实现持续效果很重要，尤其是如果在局部麻醉剂与胃液接触时被灭活的情况下。
8、本专利技术的胃滞留口服剂量单元提供了易于制造的优点，因为它不包含例如弹性膜。此外，通过调节核心单元中各组分的浓度水平，可以有效且容易地控制剂量单元的释放特性。
9、本专利技术还涉及上述剂量单元在治疗或预防能够充分获得营养的受试者的营养不良中的用途，或在治疗或预防早饱足或过饱足中的用途，所述用途包括口服施用该剂量单元。口服施用该剂量单元后，局部麻醉剂会在很长一段时间内在胃中逐渐释放，从而抑制早饱足感。据信，这种饱足感的抑制是由局部麻醉剂诱导胃壁组织中的肌肉纤维松弛引起的。
10、还提供了一种制备本专利技术的剂量单元的方法，所述方法包括：
11、·通过密切混合组分(a)、(b)、(c)和(d)制备压片混合物：以及
12、·将该压片混合物压制成片剂。
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1.一种重量为150-1,000mg的胃滞留口服剂量单元，所述剂量单元包含70-100wt.％的核心单元和0-30wt.％的包衣，所述核心单元包含：
2.根据权利要求1所述的剂量单元，其中将所述组分(a)至(d)密切混合。
3.根据权利要求1或2所述的剂量单元，其中所述剂量单元含有30-400mg的局部麻醉剂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因、苯佐卡因、布比卡因、奥昔卡因、丙胺卡因、布坦卡因、卡替卡因、辛可卡因、氯丁卡因、依替卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、托利卡因、三甲卡因、伐多卡因、阿替卡因、左布比卡因、阿米洛卡因、可卡因、丙泮卡因、氯美卡因、环甲卡因、丙美卡因、丁卡因、布大卡因、丁托西卡因、氨基苯甲酸丁酯、氯普鲁卡因、二甲卡因、奥布卡因、哌罗卡因、对乙氧卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、三卡因及其组合。
5.根据权利要求4所述的剂量单元，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因、苯佐卡因、布比卡因、奥昔卡因、丙胺卡因及其组合。
6.根据权利要求5所述的剂量单元，其中所述局部麻醉剂为利多卡因。p>
7.根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述泡腾剂选自碳酸氢盐、碳酸盐及其组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述亲水性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、聚环氧乙烷、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物、聚丙烯酸、角叉菜胶、天然树胶、瓜尔胶、黄芪胶、阿拉伯胶、罗望子胶、黄原胶及其组合。
9.根据权利要求8所述的剂量单元，其中所述亲水性聚合物为羟丙基甲基纤维素。
10.根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述赋形剂包括选自乳糖、微晶纤维素、甘露醇、淀粉及其组合的填充剂。
11.根据权利要求10所述的剂量单元，其中所述核心单元含有20-70wt.％的填充剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述核心单元含有选自交联甲羧纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮及其组合的崩解剂。
13.根据权利要求12所述的剂量单元，其中所述核心单元含有0.5-15wt.％的崩解剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中组分(a)至(d)的组合构成至少75wt.％的所述核心单元。
15.根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述剂量单元包含3-30wt.％的抗唾液包衣。
16.根据权利要求15所述的剂量单元，其中所述抗唾液包衣包含至少50wt.％的基于甲基丙烯酸二甲胺乙酯的阳离子共聚物。
17.一种剂量单元，用于在治疗或预防能够充分获得营养的受试者的营养不良中使用，或在治疗或预防早饱足或过饱足中使用，所述使用包括口服施用根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元。
18.一种制备根据权利要求1-16中任一项所述的剂量单元的方法，所述方法包括：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种重量为150-1,000mg的胃滞留口服剂量单元，所述剂量单元包含70-100wt.％的核心单元和0-30wt.％的包衣，所述核心单元包含：
2.根据权利要求1所述的剂量单元，其中将所述组分(a)至(d)密切混合。
3.根据权利要求1或2所述的剂量单元，其中所述剂量单元含有30-400mg的局部麻醉剂。
4.根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因、苯佐卡因、布比卡因、奥昔卡因、丙胺卡因、布坦卡因、卡替卡因、辛可卡因、氯丁卡因、依替卡因、甲哌卡因、罗哌卡因、托利卡因、三甲卡因、伐多卡因、阿替卡因、左布比卡因、阿米洛卡因、可卡因、丙泮卡因、氯美卡因、环甲卡因、丙美卡因、丁卡因、布大卡因、丁托西卡因、氨基苯甲酸丁酯、氯普鲁卡因、二甲卡因、奥布卡因、哌罗卡因、对乙氧卡因、普鲁卡因、丙氧卡因、三卡因及其组合。
5.根据权利要求4所述的剂量单元，其中所述局部麻醉剂选自利多卡因、苯佐卡因、布比卡因、奥昔卡因、丙胺卡因及其组合。
6.根据权利要求5所述的剂量单元，其中所述局部麻醉剂为利多卡因。
7.根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述泡腾剂选自碳酸氢盐、碳酸盐及其组合。
8.根据前述权利要求中任一项所述的剂量单元，其中所述亲水性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、聚环氧乙烷、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·范登霍伊维尔，B·W·M·M·皮特斯，
申请(专利权)人：欧莱克萨有限公司，
类型：发明
国别省市：
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