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【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域,具体地涉及一种稠环吡啶酮衍生物及其制备方法和医药用途。
技术介绍
1、流感病毒的rna聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(cap-dependent endonuclease)结构域,其切割宿主mrna而产生带帽的rna片段,以作为引发病毒mrna合成的引子。宿主核糖体对病毒mrna的转译需要mrna的5’帽端,这可在感染流感病毒的细胞中藉由抢帽(cap-snatching)机制来达成,该机制为帽依赖性核酸内切酶从宿主mrna切下5’帽端,然后将其作为转录引物(10至13个核苷酸),这些带帽的rna引子用于合成编码病毒蛋白的mrna。
2、抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可导致病毒增殖的抑制,因此,帽依赖性核酸内切酶被认为是有效抗流感药物的重要生物学靶标。已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。其中巴洛沙韦酯是第一个上市的帽依赖性核酸内切酶抑制剂,在2020年获得美国fda批准上市用于流感病毒感染患者的治疗。巴洛沙韦对a/h1n1病毒的中位数ec50达到17.96nm[omoto s,speranzini v,hashimoto t,et al.characterization ofinfluenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitorbaloxavir marboxil.sci rep.2018jun25;8(1):9633.]。但是,巴洛沙韦酯是pgp的底物,容易被外排,生物利用度低,
3、然而,这些药物化合物不仅体内生物利用度低,而且对正常细胞存在着不小的细胞毒性,导致临床上的安全用药受到限制。因此,迫切需要开发新的能够克服以上缺点的帽依赖性核酸内切酶抑制剂。
技术实现思路
1、为了克服现有技术的不足,一方面,本专利技术提供了一种具有下列式(i)的化合物,
2、式(i)所示的化合物
3、
4、或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐,其中
5、环a选自c3-c8碳环或者3至8元杂环,其任选地被一个或多个选自以下的基团取代:卤素、氧代基、c1-c20烷基、c1-c20卤代烷基、c1-c20烷氧基、c1-c20烷基羰基、c1-c20烷氧基羰基、c1-c20烷基羰基氧基、c1-c20烷氧基羰基氧基、苄氧基羰基、苄氧基羰基氧基;
6、r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、卤素、c1-c20烷基、c1-c20卤代烷基、c1-c20烷氧基;或者r2、r3与其共同连接的碳原子一起形成c3-c8碳环;
7、m为0、1、2、3、4的整数
8、r1选自:
9、a)h;
10、b)-c(=o)-pr0;
11、c)-c(=o)-pr1;
12、d)-c(=o)-l-pr1;
13、e)-c(=o)-l-o-pr1;
14、f)-c(=o)-l-o-l-o-pr1;
15、g)-c(=o)-l-o-c(=o)-pr1;
16、h)-c(=o)-o-pr2;
17、i)-c(=o)-n(-k)(pr2);
18、j)-c(=o)-o-l-o-pr2;
19、k)-c(=o)-o-l-n(-k)(pr2);
20、l)-c(pr3)2-o-pr4;
21、m)-c(pr3)2-o-l-o-pr4;
22、n)-c(pr3)2-o-c(=o)-pr4;
23、o)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-pr4;
24、p)-c(pr3)2-o-c(=o)-n(-k)-pr4;
25、q)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-l-o-pr4;
26、r)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-l-n(pr4)2;
27、s)-c(pr3)2-o-c(=o)-n(-k)-l-o-pr4;
28、t)-c(pr3)2-o-c(=o)-n(-k)-l-n(pr4)2;
29、u)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-l-o-l-o-pr4;
30、v)-c(pr3)2-o-c(=o)-o-l-n(-k)-c(=o)-pr4;
31、w)-c(pr3)2-o-p(=o)(-pr5)2;
32、x)-(c(pr3)2)p-pr6;
33、y)-c(=n+(pr7)2)(-n(pr7)2);
34、z)-(c(pr3)2)q-c(=o)-o-pr2;
35、aa)-(c(pr3)2)q-c(=o)-n(-k)-pr4;
36、bb)-(c(pr3)2)q-c(=o)-pr1;
37、cc)-c(pr3)2-n(-k)-c(=o)-o-pr2;
38、dd)-p(=o)(-pr8)(-pr9);
39、ee)-s(=o)2-pr10;
40、ff)-pr11;
41、gg)-(c(pr3)2)r-o-pr12;或
42、hh)-(c(pr3)2)t-n(-k)-pr13;
43、其中,l为直链或支链状的任选被取代基组b中任一项取代的c1-c20亚烷基或者c1-c20亚烯基,
44、k为氢原子、或任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基,
45、pr0为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基或者c1-c20烯基,
46、pr1为任选被取代基组a中任一项取代的c3-c8碳环基、杂环基、c1-c20烷基氨基、c1-c20烷基硫基,
47、pr2为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基、c3-c8碳环基、杂环基、或三(c1-c20烷基)甲硅烷基,
48、pr3各自独立地为氢原子、c1-c20烷基或羟基,或者相邻碳原子上的2个pr3任选地共同形成亚烯基或亚烷基,
49、pr4各自独立地为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基、c3-c8碳环基、杂环基、c1-c20烷基氨基、或三(c1-c20烷基)甲硅烷基,
50、pr5各自独立地为羟基或苄氧基;
51、pr6为任选被取代基组a中任一项取代的c3-c8碳环基或杂环基,
52、pr7各自独立地为任选被取代基组a中任一项取代的c1-c20烷基,
53、pr8为任选被取代基组a中任一项本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐,其中环A选自
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐,其中
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐,其中
5.根据权利要求1所述的化合物,其为式(II)所示的化合物,
6.根据权利要求1所述的化合物,其为式(III)所示的化合物,
7.根据权利要求1所述的化合物,选自:
8.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其任选地进一步包含一种或多种其它治疗剂,其中所述其它治疗剂选自抗流感病毒剂或疫苗。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体
11.根据权利要求10所述的用途,其中所述疾病选自流感病毒感染引起的疾病。
12.根据权利要求11所述的用途,其中所述流感病毒感染包括甲型流感病毒感染、乙型流感病毒感染、丙型流感病毒感染、丁型流感病毒感染、禽流感病毒感染、猪流感病毒感染。
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示的化合物
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐,其中环a选自
3.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐,其中
4.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、同位素标记物、以及药学上可接受的盐,其中
5.根据权利要求1所述的化合物,其为式(ii)所示的化合物,
6.根据权利要求1所述的化合物,其为式(iii)所示的化合物,
7.根据权利要求1所述的化合物,选自:
8.一种药物组合物,其包含根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或其立体异构体、互变异构体、...
【专利技术属性】
技术研发人员:林高峰,叶文峰,许勤龙,方涛,莫佳佳,邵莉,储昭兴,何广卫,
申请(专利权)人:合肥医工医药股份有限公司,
类型:发明
国别省市:
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