【技术实现步骤摘要】
本申请属于医药，具体涉及n-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺和抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白的联用药物，及其用于治疗癌症，特别是肝癌的用途。
技术介绍
1、c-met激酶是异质二聚体受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，rtks)亚科的原型成员，rtks包括met、ron和sea等。c-met的抗血管生成和抗增殖的活性使其成为一个有吸引力的靶点。wo2012034055公开了作为c-met激酶抑制剂的n-(4-((7-((1-(环戊烷基氨基)环丙烷基)甲氧基)-6-甲氧基喹诺林-4-基)氧基)-3-氟苯基)-n-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺(下称式(ⅰ)化合物)及其抑制酪氨酸激酶活性的用途，
2、
3、pd-1(programmed death-1，程序性死亡受体-1，也称为cd279)蛋白，属于免疫球蛋白超家族中cd28家族，其配体(pd-l1、pd-l2)属于b7家族。pd-1与pd-l1结合后负调控t细胞免疫功能，是重要的外周t细胞抑制性免疫检查点。肿瘤细胞通过高表达pd-l1(或释放pd-l1可溶性变体、外泌体)抑制t细胞免疫功能，形成免疫抑制型肿瘤免疫微环境。通过阻断pd-1/pd-l1信号通路，可以恢复t细胞免疫功能，增强t细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。tgf-β(transforming growth factorβ，转化生长因子-β
4、但本领域仍需要更多有效的治疗剂以供临床使用，例如一种以上药物的联合使用。
技术实现思路
1、一方面，本申请提供了药物组合，所述药物组合包括抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白与式(i)化合物或其可药用盐，
2、
3、一方面，本申请还提供本申请的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。另外，本申请还提供本申请的药物组合治疗癌症的用途。另外，本申请还提供治疗癌症的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本申请的药物组合。
4、另一方面，本申请还提供用于治疗癌症的试剂盒，所述试剂盒包括本申请的药物组合。在一些实施方案中，所述试剂盒还包括抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白与式(i)化合物或其可药用盐联合使用以治疗患者的癌症的说明。
5、另一方面，本申请还提供本申请的抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白与式(i)化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。另外，本申请还提供本申请的抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白与式(i)化合物或其可药用盐治疗癌症的用途。另外，本申请还提供治疗癌症的方法，包括向受试者给予本申请的抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白与式(i)化合物或其可药用盐。
6、另一方面，本申请还提供本申请的抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物用于与本申请的式(i)化合物或其可药用盐联合使用。
7、另一方面，本申请还提供本申请的式(i)化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述药物用于与本申请的抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白联合使用。
8、另一方面，本申请还提供本申请的抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白在制备用于治疗癌症的药物中的用途。另外，本申请还提供本申请的抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白治疗癌症的用途。另外，本申请还提供治疗癌症的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本申请的抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白。
9、另一方面，本申请还提供本申请的式(i)化合物或其可药用盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。本申请还提供本申请的式(i)化合物或其可药用盐治疗癌症的用途。本申请还提供治疗癌症的方法，包括向受试者给予治疗有效量的本申请的式(i)化合物或其可药用盐。
10、在一些实施方案中，在所述方法和用途中，所述抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白和式(i)化合物或其可药用盐，可先后和/或交替施用。
11、在一些实施方案中，在所述方法和用途中，所述抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次。
12、在一些实施方案中，在所述方法和用途中，所述式(i)化合物或其可药用盐每1天施用一次或每1天施用2次。
13、在一些具体的实施方案中，所述癌症为肝癌。在一些具体的实施方案中，所述肝癌为肝细胞癌。
14、药物组合
15、本申请提供了药物组合，所述药物组合包括抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白与式(i)化合物或其可药用盐，
16、
17、在一些实施方案中，所述药物组合包括抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白的药物组合物和式(i)化合物或其可药用盐的药物组合物。
18、在一些实施方案中，所述药物组合包装于同一试剂盒中，所述试剂盒还包括抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白与式(i)化合物或其可药用盐联合使用以治疗患者的癌症的说明。
19、在一些实施方案中，所述药物组合中抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白与式(i)化合物或其可药用盐分开包装于各自的药盒中，所述药盒还包括抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白与式(i)化合物或其可药用盐联合使用以治疗患者的癌症的说明。
20、在一些具体的实施方案中，所述癌症为肝癌。在一些具体的实施方案中，所述肝癌为肝细胞癌。
21、在一些实施方案中，所述药物组合是固定组合。在一些实施方案中，所述固定组合呈固体药物组合物形式或液体药物组合物形式。
22、在一些实施方案中，所述药物组合是非固定组合。在一些实施方案中，所述非固定组合中的抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白和式(i)化合物或其可药用盐各自呈药物组合物形式。
23、在一些实施方案中，所述非固定组合中，抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白的药物组合物为液体药物组合物，式(i)化合物或其可药用盐的药物组合物为固体药物组合物。
24、在一些实施方案中，所述药物组合中抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白的单位剂量为50-1000mg、100-800mg、125-600mg、150-600mg、200-600mg或300-600mg。在一些实施方案中，所述药物组合中抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白的单位剂量为约50mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约22本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合，其包括抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白与式(I)化合物或其可药用盐，其中，所述抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白包含PD-1结合部和TGF-β结合部，
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述PD-1结合部为抗PD-1抗体或其抗原结合片段，所述TGF-β结合部为人TGF-βRII或其TGF-β结合结构域；
3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中，所述人TGF-βRII或其TGF-β结合结构域包含与SEQ ID NO:11所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中，所述PD-1结合部和TGF-β结合部通过连接肽连接；优选地，所述连接肽为(G4S)xG，x为3-6的整数；优选地，所述连接肽包含SEQ ID NO:12所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白包含第一多肽和第二多肽，所述第一多肽包含与SEQ ID NO:13所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白的单位剂量为50-1000mg、100-800mg、125-600mg、150-600mg、200-600mg或300-600mg；优选地，所述抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白的单位剂量为125mg、200mg、300mg和/或600mg；和/或
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合包括100-2400mg、300-1800mg、300-1200mg、或600-1200mg的抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白；优选地，所述药物组合包括300-600mg的抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白；优选地，所述药物组合包括300mg、600mg或1200mg的抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白；和/或
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合，其中，所述抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白和式(I)化合物或其可药用盐的质量比为(0.01-10):1、(0.01-5):1、(0.1-2):1、或(0.1-1):1。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括100-2400mg、300-1800mg、300-1200mg、或600-1200mg的抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白；优选地，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括300-600mg的抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白；优选地，所述药物组合适用于在单个治疗周期内施用，其包括300mg、600mg或1200mg的抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白；和/或
10.权利要求1-9中任一项所述的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症为肝癌；优选地，所述肝癌为肝细胞癌；优选地，所述肝癌为晚期肝细胞癌；
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白和式(I)化合物或其可药用盐，可同时、先后和/或交替给药。
12.根据权利要求10或11所述的用途，其中，所述抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白每1周、每2周、每3周、或每4周施用一次；
13.根据权利要求10-12中任一项所述的用途，其中，所述式(I)化合物或其可药用盐每日施用；优选地，所述式(I)化合物或其可药用盐每日施用1次；
14.根据权利要求10-13中任一项所述的用途，其中，所述抗PD-1抗体-TGFβRII融合蛋白和式(I)化合物或其可药用盐具有相同的治疗周期；优选地，每1周、每2周、每3周、或每4周为一个治疗周期；
...【技术特征摘要】
1.一种药物组合，其包括抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白与式(i)化合物或其可药用盐，其中，所述抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白包含pd-1结合部和tgf-β结合部，
2.根据权利要求1所述的药物组合，其中，所述pd-1结合部为抗pd-1抗体或其抗原结合片段，所述tgf-β结合部为人tgf-βrii或其tgf-β结合结构域；
3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其中，所述人tgf-βrii或其tgf-β结合结构域包含与seq id no:11所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合，其中，所述pd-1结合部和tgf-β结合部通过连接肽连接；优选地，所述连接肽为(g4s)xg，x为3-6的整数；优选地，所述连接肽包含seq id no:12所示的氨基酸序列。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合，其中，所述抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白包含第一多肽和第二多肽，所述第一多肽包含与seq id no:13所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列，和所述第二多肽包含与seq id no:10所示的氨基酸序列具有至少90％同一性的氨基酸序列。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合，其中，所述抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白的单位剂量为50-1000mg、100-800mg、125-600mg、150-600mg、200-600mg或300-600mg；优选地，所述抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白的单位剂量为125mg、200mg、300mg和/或600mg；和/或
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合，其中，所述药物组合包括100-2400mg、300-1800mg、300-1200mg、或600-1200mg的抗pd-1抗体-tgfβrii融合蛋白；优选地，所述药物组合包括300-600mg的抗pd-1...
【专利技术属性】
技术研发人员：李杰，于鼎，张军，李许，王训强，张喜全，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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