【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于施用胰高血糖素样肽2(glucagon-like peptide 2，glp-2)类似物的剂量方案及其例如在治疗和/或预防胃和肠相关病症中以及用于改善化学治疗和放射治疗的副作用的医学用途。本专利技术还涉及用于施用胰高血糖素样肽2(glp-2)类似物以诱导肠的纵向生长，例如用于治疗患有短肠综合征(short bowel syndrome，sbs)的患者的给药方案。本专利技术还涉及响应于治疗以及响应于确定ps体积变化的算法而调整提供给接受用glp-2类似物治疗的对象的肠胃外支持(parenteral support，ps)的体积的医学用途。
技术介绍
1、人glp-2是具有以下序列的33个氨基酸的肽：
2、hy-his-ala-asp-gly-ser-phe-ser-asp-glu-met-asn-thr-ile-leu-asp-asn-leu-ala-ala-arg-asp-phe-ile-asn-trp-leu-ile-gln-thr-lys-lle-thr-asp-oh
3、。其来源于肠的肠内分泌l细胞中和脑干的特定区域中胰高血糖素原的特异性翻译后加工。glp-2与属于ii类胰高血糖素分泌素家族的单g蛋白偶联受体结合。
4、已经报道了glp-2通过刺激隐窝中干细胞增殖和通过抑制绒毛中的凋亡来诱导小肠黏膜上皮的显著生长(drucker et al.，1996，proc.natl.acad.sci.usa 93：7911-7916)。glp-2对结肠也具有生长作用。此外，glp
5、在本领域中已经认识到胰高血糖素样肽-2受体类似物具有用于治疗肠疾病的治疗潜能。然而，天然的hglp-2是具有33个氨基酸的胃肠肽，由于其在人内的半衰期非常短(全长glp-2[1-33]为约7分钟并且截短的glp-2[3-33]为27分钟)，因此不可用于临床环境中。很大程度上，半衰期短是由于通过酶二肽基肽酶iv(dipeptidylpeptidase iv，dpp-iv)的降解。因此，在本领域中已经尝试开发具有更好的药动学特性的glp-2受体激动剂，特别是改善glp-2分子的半衰期。举例来说，已经提出了具有替换的glp-2类似物，例如如，在2位处包含gly替换的glp-2类似物([hgly2]glp-2，替度鲁肽(teduglutide))，其将半衰期从7分钟(天然glp-2)提高至约2小时。还证明用脂肪酸链来酰化肽药物对于延长全身循环以及提高酶稳定性而不破坏生物效价(biological potency)是有益的。然而，尽管这些尝试已经改善了glp-2类似物的药动学，并且其有时在本领域中被描述为“长效的(longacting)”，但必须记住，这与天然hglp-2相比，半衰期为约数小时而不是数分钟。反过来，这意味着仍需要向患者每天一次或更多次施用glp-2类似物。
6、部分患者和医疗保健提供者对开发低成本、长效、“用户友好”的治疗性肽存在相当大的兴趣。然而，递送这样的治疗性肽的主要困难是其血浆半衰期短，这主要由于快速血清清除和经由血浆蛋白酶的作用的蛋白水解降解，因此需要频繁的、经常每天的注射。患者不喜欢注射，其导致依从性降低并且药物效力降低。
7、wo 2006/117565(zealand pharma a/s)描述了glp-2类似物，其与[hgly2]glp-2相比包含多个替换之一，并且例如如在体外稳定性测定中评估的，其改善了体内生物活性和/或改善了化学稳定性。特别是，描述了glp-2类似物，其在野生型glp-2序列的8、16、24和/或28位中的一处或更多处具有替换，任选地与在2位处以及在3、5、7、10和11位中的一处或更多处的另外的替换和/或31至33位氨基酸中的一个或更多个的缺失组合。这些替换也可与添加n端或c端稳定肽序列组合。还描述了每天或每天两次施用这些glp-2类似物。在wo2006/117565中公开的分子中，glepaglutide(zp1848)已经被设计为在液体制剂中稳定，并且通常通过使用注射笔每天给药来施用。
技术实现思路
1、广义地，本专利技术是基于出乎意料的发现，glp-2类似物(例如在wo 2006/117565和wo 2008/056155中公开的类型)的药动学(pharmacokinetic，pk)和/或药效学(pharmacodynamic，pd)特性，其能够使施用频率比迄今已被建议的频率更低。先前的实验已表明，glp-2类似物(例如zp1848)的半衰期为约17小时，所述半衰期虽然比glp-2或其他的glp-2类似物显著更长，但表明了应使用每天施用治疗患者。然而，使用所述glp-2类似物zp1848的人中的2期临床研究现在已经发现，所述分子的终末血浆半衰期事实上是5至17天。终末血浆半衰期是在达到伪平衡之后将血浆浓度除以二所需要的时间。这进而出乎意料地表明，本专利技术的glp-2类似物的显著更低频率的给药将是有效的，其包含每周以及每周两次给药。将wo 2006/117565和wo 2008/056155的内容出于所有目的以其整体，而且特别是关于在这些文件中公开的glp-2类似物而明确并入。
2、来自进一步研究的结果也已经确定，zp1848的两个代谢产物，即zp2711和zp2469，在其在体内施用之后出现并且是有药理学活性的，具有相当于zp1848的体外效价。zp2711的血浆水平与zp1848的血浆水平在同一范围内，而zp2469的血浆水平则比zp1848的血浆水平高数倍。因此，这两个代谢产物在评价全身性暴露时均可被包含，因为其二者均有助于体内效力。由于zp2469的高血浆水平，该化合物具有高于生物分析检出限(对于zp2469为50pm，对于zp1848和zp2711为25pm)的血浆水平，因此有可能确定化合物zp2469的半衰期。如实施例中所示，5至17天的终末血浆半衰期表明zp1848的每周一次或两次给药将是有效的。
3、这进而能够施用根据本专利技术的glp-2类似物，例如每周一次或两次施用。替代地或另外地，本专利技术的glp-2类似物的给药方案可包含在时间上相隔2天、2.5天、3天、3.5天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天或12天的数个剂量或一个过程的剂量。在一个优选实施方案中，剂量在时间上相隔3天本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.胰高血糖素样肽2(GLP-2)类似物在制备用于在对象中与内源性皮下透明质酸形成皮下储库的药物中的用途，所述对象患有胃和肠相关病症，其中所述GLP-2类似物由下式表示：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述GLP-2类似物被配制成向所述对象每周一次或两次施用。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成以多个剂量施用，其中所述剂量在时间上相隔一周，任选地其中将所述剂量向所述对象施用持续1至3年。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成以以下范围内的剂量施用：每名对象每周一次或两次的0.5mg至25mg且包含端值，任选地每名对象每周一次或两次的1mg至20mg且包含端值，任选地每名对象每周一次或两次的1mg至10mg且包含端值，任选地每名对象每周一次或两次的2mg至7mg且包含端值，任选地每名对象每周一次或两次的5mg至7mg且包含端值，或任选地每名对象每周一次或两次的2mg至5mg且包含端值。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成以5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成以10mg的固定剂量施用，每周一次或两次。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成以2mg的固定剂量施用，每周一次或两次。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成通过注射施用。
9.根据权利要求8所述的用途，其中：
10.用于皮下施用的注射笔，其包含含10至30mg/mL由下式表示的GLP-2类似物或其可药用盐的水性溶液：
11.根据权利要求10所述的注射笔，其中所述GLP-2类似物或其可药用盐由下式表示：
12.根据权利要求10或11所述的注射笔，其中所述注射笔被配置成每周一次或两次皮下注射1mg至10mg、或2mg至7mg、或5mg至7mg、或2mg至5mg且包含端值的固定剂量的所述GLP-2类似物。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的注射笔，其中所述注射笔被配置成每周一次或两次皮下注射2mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg或15mg的固定剂量的所述GLP-2类似物。
14.根据权利要求10至12中任一项所述的注射笔，其中所述注射笔被配置成每周一次或两次皮下注射10mg的固定剂量的所述GLP-2类似物。
15.根据权利要求10至12中任一项所述的注射笔，其中所述注射笔被配置成每周一次或两次皮下注射2mg的固定剂量的所述GLP-2类似物。
16.药盒，其包含：
17.根据权利要求16所述的药盒，其中所述药盒包含向所述对象每周一次皮下注射约10mg所述GLP-2类似物的说明。
18.根据权利要求16所述的药盒，其中所述药盒包含用于向所述对象每周两次皮下注射约2mg所述GLP-2类似物的说明。
...【技术特征摘要】
1.胰高血糖素样肽2(glp-2)类似物在制备用于在对象中与内源性皮下透明质酸形成皮下储库的药物中的用途，所述对象患有胃和肠相关病症，其中所述glp-2类似物由下式表示：
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述glp-2类似物被配制成向所述对象每周一次或两次施用。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成以多个剂量施用，其中所述剂量在时间上相隔一周，任选地其中将所述剂量向所述对象施用持续1至3年。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成以以下范围内的剂量施用：每名对象每周一次或两次的0.5mg至25mg且包含端值，任选地每名对象每周一次或两次的1mg至20mg且包含端值，任选地每名对象每周一次或两次的1mg至10mg且包含端值，任选地每名对象每周一次或两次的2mg至7mg且包含端值，任选地每名对象每周一次或两次的5mg至7mg且包含端值，或任选地每名对象每周一次或两次的2mg至5mg且包含端值。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成以5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg或15mg的固定剂量施用，每周一次或两次。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成以10mg的固定剂量施用，每周一次或两次。
7.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配制成以2mg的固定剂量施用，每周一次或两次。
8.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述药物配...
【专利技术属性】
技术研发人员：基姆·桑尼，乌尔里克·莫里岑，彼得·格莱鲁普，帕勒·贝克尔·杰普森，
申请(专利权)人：西兰制药公司，
类型：发明
国别省市：
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