【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于治疗jak-1介导的动物疾病(比如，例如，特应性皮炎或过敏性皮炎)的化合物。
技术介绍
1、过敏性疾病是伴侣动物(如犬、猫和马)的最严重的问题之一。此类疾病的症状影响其健康和生活质量。
2、过敏性疾病涉及的潜在因素很多，人们知之甚少。这些疾病与过敏反应有关，过敏反应是由免疫系统和身体外来物质之间的相互作用引起的病症或疾病。这种外来物质称为“过敏原”。常见的过敏原包括空气过敏原，如花粉、灰尘、霉菌、尘螨蛋白、昆虫叮咬后注入的唾液等。
3、非受体酪氨酸激酶的哺乳动物janus激酶(jak)家族有四个成员：jak-1、jak-2、jak-3和tyk-2。jak家族参与来自>70种不同细胞因子的细胞内信号转导。细胞因子与其细胞表面受体结合，导致受体二聚化和随后jak酪氨酸激酶的活化/磷酸化。然后受体上的特定酪氨酸残基被活化的jak磷酸化，并充当stat蛋白的停靠位点。stat被jak磷酸化、二聚化，然后易位至细胞核，在那里其结合特定的dna元件并激活基因转录。jak-1以细胞因子依赖性方式与所有jak亚型结合发出信号。
4、jak对多种生理功能至关重要。使用缺乏特异性jak的基因工程小鼠模型的研究(k.ghoreschi,a.laurence,j.j.o'shea,immunol.rev.228,273(2009))，以及与人类疾病有关的jak酶突变的鉴定(j.j.o'shea,m.pesu,d.c.borie,p.s.changelian,nat.rev.drugdiscov
5、这些小鼠和人类基因数据将jak/stat途径与各种疾病和病症联系起来，其包括但不限于过度增殖性病症和癌症(如白血病和淋巴瘤)、免疫和炎性病症(如移植排斥、哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏、类风湿性关节炎、过敏性和特应性皮炎)、i型糖尿病、肌萎缩侧索硬化和多发性硬化。
6、最近，已经研究并更好地理解了哺乳动物janus激酶(jak)在过敏病理生理学中的作用。市售jak抑制剂是活性成分为马来酸奥拉替尼的一种动物药，已被授权用于在犬中控制与特应性皮炎相关的瘙痒和控制特应性皮炎。奥拉替尼是一种部分选择性jak-1抑制剂。
7、jak抑制剂能够抑制依赖于jak酶活性的多种细胞因子的功能。很多这些细胞因子在过敏性皮肤病/犬特应性皮炎的病理生理学中起作用。虽然这些细胞因子中的一些是促炎性的或与过敏反应/瘙痒有关，但这些和其他细胞因子在各种细胞类型中产生广泛的应答。例如，很多jak依赖性细胞因子是宿主防御的重要组成部分，或在正常造血中起作用。
8、因此，虽然jak抑制剂可能在涉及细胞因子信号传导失调的特应性皮炎等疾病中有用，但也有可能产生一系列其他非靶向作用(例如，对宿主防御、造血等的不良影响)。
9、重要的已知兽jak-1介导的疾病包括比如例如皮肤、胃肠道和呼吸道的过敏性疾病或病况的病况或疾病。实例是过敏反应、过敏性皮炎、特应性皮炎、湿疹、夏季湿疹、荨麻疹、肺气肿、炎性气道疾病，反复气道阻塞、气道高反应性、慢性阻塞性肺病、由自身免疫引起的炎症过程和非人类动物(特别是伴侣动物)的炎性疾病。
10、很多jak-1介导的疾病包括瘙痒症，其是一种以强烈瘙痒感为特征的疾病或病症，产生摩擦或抓挠皮肤以获得缓解的冲动。动物通常通过抓挠临床表现出瘙痒感。然而，其也可能表现为舔、吮吸、咬、咀嚼、摩擦或滚动。
11、当瘙痒仍不受控制时，尤其是在较长时间内，继发性皮肤病通常会使治疗复杂化。
12、由动物瘙痒引起的皮肤病况可以是例如脱毛、鳞屑和色素沉着过度、红斑、色素沉着过度、鳞屑、结痂、丘疹和脓疱。在年幼的犬(或从幼年动物发病开始就有长期病史的老年犬)中，其可能表现为慢性或慢性复发性脓皮病。
13、据估计，特应性皮炎的患病率占犬类总群体的10％。在全球范围内，约450万只犬受到这种慢性终身病况的影响，并且发病率似乎正在增加。最常观察到的临床症状是强烈的瘙痒，这会严重影响动物及其主人的生活质量。根据病史和与排除其他瘙痒性皮肤病相关的特征性临床症状进行临床诊断。犬科动物的品种和性别偏好已被怀疑，但根据地理区域的不同，可能会有很大差异。
14、过敏性皮炎表现出多种皮肤反应模式，所有这些都可能由环境、食物和/或昆虫过敏原以及其他疾病引起。过敏性皮炎被认为是由免疫系统对健康猫或犬不会引起应答的物质的异常应答引起的。过敏性皮炎最一致的特征是慢性复发性瘙痒症。过敏性皮炎涉及的潜在因素很多，但知之甚少。
15、目前的治疗取决于临床症状的严重程度、持续时间和主人的偏好，并且包括过敏原特异性免疫疗法和止痒药物，如糖皮质激素和环孢菌素。免疫抑制药物如糖皮质激素和环孢菌素通常是有效的，但长期使用往往会导致不良副作用。虽然这些药物是有效的，但其有明显的副作用，可能会阻止其长期使用。例如，这些药物抑制动物的免疫系统，从而导致感染。皮质类固醇还可以引起犬科动物和猫科动物以及其他非人类动物的骨质疏松症、内分泌问题和白内障。此外，皮质类固醇往往会导致动物频繁进食、饮水和排尿，这被宠物主人认为是不期望的。
16、免疫疗法治疗对某些患者有效，但需要频繁注射，并且在6-9个月内可能不见临床改善。
17、最近批准的称为janus激酶或jak抑制剂的产品也可用于治疗特应性皮炎。
18、jak-1酶参与与特应性皮炎相关的促炎、促过敏和致痒细胞因子的信号传导和信号转导。
19、在患有过敏性或特应性皮炎的犬中，施用奥拉替尼产生快速改善瘙痒并减少病变[cosgrove等，vet.derm.(2013),24:479；cosgrove等，vet.derm.(2013),24:587]。在较高剂量下，奥拉替尼产生降低血细胞比容、血红蛋白和网织红细胞计数，可能是由于jak-2的抑制所致[foi summary nada 141-345；gonzales等，j.vet.pharmacol.therapeut.(2014),37:317]。
20、总的来说，这些数据强烈表明抑制jak-1是过敏性和特应性皮炎的有效治疗方法。
21、由于犬科动物和猫科动物的特应性皮炎通常是慢性病况，因此这些安全性和副作用问题为安全有效的长期治疗带来了严重的未满足的医疗需求。
22、替代的jak抑制剂是已知的。wo 2013/041042公开了作为janues激酶抑制剂的吡唑甲酰胺类化合物，其可用于治疗类风湿性关节炎、哮喘、copd和癌症。该公开内容的化合物具有下式
23、wo2013/040863公开了为janus激酶-1抑制剂的取代的环烷基腈吡唑甲酰胺类化合物，其可用于治疗例如，哮喘、阻塞性气道疾病、关节炎、肺气肿、癌症、重症肌无力、格雷夫斯病和阿尔茨海默病。
24、wo2014/146490公开了作为本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
2.根据权利要求1所述用途的化合物，其特征在于：所述式(I)化合物是：
3.根据权利要求1或2所述用途的化合物，其特征在于：所述动物的年龄在约6至12个月之间。
4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述动物的年龄在约8至12个月之间。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述动物是犬。
6.根据权利要求1至5中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述特应性疾病是过敏性皮炎或特应性皮炎。
7.根据权利要求6所述用途的化合物，其特征在于：所述化合物用于治疗特应性皮炎的临床表现。
8.根据权利要求6所述用途的化合物，其特征在于：所述化合物用于治疗或控制与过敏性皮炎相关的瘙痒。
9.根据权利要求1至8中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述化合物的治疗有效剂量是每日约0.1mg/kg至约6.0mg/kg。
10.根据权利要求9所述用途的化合物，其特征在于：所述治疗有效剂量是每日约0
11.根据权利要求9所述用途的化合物，其特征在于：所述治疗有效剂量是每日约0.6mg/kg至约1.2mg/kg体重。
12.根据权利要求1至11中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述治疗有效剂量口服施用。
13.根据权利要求1至12中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述施用每日重复持续至少四个月。
14.根据权利要求13所述用途的化合物，其特征在于：所述施用每日重复持续至少一年。
15.根据权利要求1至14中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述化合物的剂量最初每日两次施用，持续两至六周，并且此后每日一次施用。
16.根据权利要求1至15中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述式(I)化合物与一种或多种其他活性成分组合施用。
17.根据权利要求16所述用途的化合物，其特征在于：此类其他活性成分是免疫调节剂、抗炎剂或抗生素或抗真菌剂。
18.一种药物组合物，其包含式(I)化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体
19.根据权利要求18所述用途的药物组合物，其特征在于：所述式(I)化合物是：
20.根据权利要求18或权利要求19所述用途的药物组合物，其特征在于：所述组合物是用于口服施用的单位剂量，优选包含对预期伴侣动物适口的调味剂的片剂。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体
2.根据权利要求1所述用途的化合物，其特征在于：所述式(i)化合物是：
3.根据权利要求1或2所述用途的化合物，其特征在于：所述动物的年龄在约6至12个月之间。
4.根据权利要求1至3中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述动物的年龄在约8至12个月之间。
5.根据权利要求1至4中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述动物是犬。
6.根据权利要求1至5中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述特应性疾病是过敏性皮炎或特应性皮炎。
7.根据权利要求6所述用途的化合物，其特征在于：所述化合物用于治疗特应性皮炎的临床表现。
8.根据权利要求6所述用途的化合物，其特征在于：所述化合物用于治疗或控制与过敏性皮炎相关的瘙痒。
9.根据权利要求1至8中任一项所述用途的化合物，其特征在于：所述化合物的治疗有效剂量是每日约0.1mg/kg至约6.0mg/kg。
10.根据权利要求9所述用途的化合物，其特征在于：所述治疗有效剂量是每日约0.25mg/kg至约3.0mg/kg，优选地每日0.6至约1.8mg/kg体重。
11.根据权利要求9所述用途的化合物，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：L·霍斯泊尔，T·科瓦斯基，C·莫勒，
申请(专利权)人：英特维特国际股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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