【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，涉及一种通式(i)所示的稠合二环类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为akt1/2/3(akt pan)抑制剂的用途和在用于制备治疗和预防肿瘤的药物中的用途。
技术介绍
1、蛋白激酶b(pkb,又名akt)处于细胞中pi3k/akt/mtor信号传导的中心地位，它的功能对于细胞生长、存活、分化和代谢有着重要作用。pi3k信号通路参与及调控多个致癌基因和抗癌基因的表达，pi3k/akt信号通路的过度激活已经被证实与多种癌症的发生有关。
2、在细胞中，akt能够被一系列的信号激活，其中包括生长因子。当细胞膜上的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase)被生长因子激活后，就会激活下游的pi3k，使磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-biphosphate，pip2)磷酸化，形成磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-triphosphate，pip3)。最后将磷脂酰肌醇依赖性激酶1(hosphatidylinositol-dependent kinase 1，pdk1)和akt征召到细胞膜上，再由pdk1激活akt。pi3k的变异和pten的缺失、变异都会持续激活akt蛋白，令该通路被持续激活。akt在细胞内的作用主要是促进细胞增值，引起细胞从良性转化为恶性，推动细胞运动与侵袭，从而引起肿瘤细胞的转移与播散；而且高活性的磷酸化akt还会抑制细胞凋亡，并
3、akt酶有3个亚型(akt1、akt2和akt3)，在各项研究中显示，它们各自在体内有着不同的功能。akt1激活的信号通路主要调控细胞的增殖和存活，akt2则参与细胞侵袭和迁移，以及胰岛素调控的血糖代谢通路等功能。akt3的基因敲除老鼠虽然只显示与胚胎大脑发育相关的功能，但是在临床研究中发现akt3的表达量在乳腺癌等多种肿瘤中有明显上升。此外在临床前的体外研究中显示，乳腺癌细胞在长期akt1/2选择性抑制剂mk2206的处理中，会产生耐药性，而akt3的表达量在该耐药细胞中明显上升。
4、针对akt靶点的抑制剂，在临床上已经研究多年。akt1/2的选择性抑制剂mk2206(merck)和bay1125976(bayer)在临床上因疗效和毒性等原因并没有取得成功。然而近年，akt1/2/3(akt pan)抑制剂azd5363(az)和gdc0068(roche)在临床2期取得突破性结果，它们和其他抗癌药物的联用对三阴性乳腺癌，er+乳腺癌和前列腺癌的治疗产生明显的疗效。目前这两款akt1/2/3(akt pan)抑制剂azd5363和gdc0068已经成功的推进3期临床阶段。
5、2018年的全球癌症统计数字显示，全球有1800万新增癌症病例和960万人的癌症死亡案例，每年癌症发病率均呈上升趋势。其中排名前三的癌症分别是肺癌(11.6％)，女性乳腺癌(11.6％)和前列腺癌(7.1％)。在中国，由于我国人口基数庞大，女性乳腺癌发病例数和死亡例数分别占全球发病和死亡的11.2％和9.2％，在世界范围内位居前列；前列腺癌在美国则属于的高发癌症，预计2022年全球前列腺癌患者会达到1100万，其中美国约300万(28％)。
6、已经公开的akt抑制剂的专利申请包括wo2006/071819、us8377937、wo2008/075109、us2010120801和wo2009006040。
技术实现思路
1、本公开的目的在于提供一种通式(i)所示的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
2、
3、其中：
4、q为式(qa)或(qb)的基团：
5、
6、v选自-ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-、-ch2och2-、-ch2sch2-、-ch2s(o)ch2-、-ch2s(o)2ch2-和-ch2n(ra)ch2-；
7、y为n原子或cr3；
8、t为ch或n原子；条件是y为cr3时，t为n原子；
9、r0为-c(o)chr5r6或-c(o)nhchr5r6；
10、r1相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基和卤代烷基；
11、环a为5元杂环基、5元环烷基或5元杂芳基；
12、g1选自cr4或n原子；
13、r2相同或不同，各自独立地选自氢原子、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
14、r3选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、-nr7r8、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基任选被选自氨基、-nr7r8、卤素、烷氧基、卤代烷基、氰基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
15、ra选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
16、r4选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
17、r5选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自-nr9r10、氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
18、r6选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自氧代基、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
19、r7和r8相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
20、r9和r10相同或不同，各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
21本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIaa)或通式(IIbb)或通式(IIcc)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
3.根据权利要求1或2中所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIcc-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Q为式(Qb)的基团：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中T为N原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为N原子；T为N原子；V选自-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH2OCH2-；优选地，Y为N原子；T为N原子；V为-CH2CH2-。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G1为CH或N原子，优选为N原子。
9.根据权利要求2、4至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中G2为CR4；R4如权利要求2中所定义。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R4为氢原子。
11.根据权利要求1、2和4至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IIIaa)或通式(IIIbb)或通式(IIIcc)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R0为-C(O)CHR5R6，R5和R6如权利要求1中所定义；优选地，R0为-C(O)CHR5R6，R5为烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基和-NR9R10中的一个或多个取代基所取代；R9和R10相同或不同，各自独立地为氢原子或烷基；R6为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
13.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
14.根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Y为N原子。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中R1为氢原子。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异...
【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(iiaa)或通式(iibb)或通式(iicc)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
3.根据权利要求1或2中所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(iicc-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中q为式(qb)的基团：
5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中v选自-ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-和-ch2och2-；优选选自-ch2-、-c(ch3)2-、-ch2ch2-和-ch2ch2ch2-。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中t为n原子。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中y为n原子；t为n原子；v选自-ch2ch2-、-ch2ch2ch2-和-ch2och2-；优选地，y为n原子；t为n原子；v为-ch2ch2-。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中g1为ch或n原子，优选为n原子。
9.根据权利要求2、4至8中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中g2为cr4；r4如权利要求2中所定义。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中r4为氢原子。
11.根据权利要求1、2和4至9中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(iiiaa)或通式(iiibb)或通式(iiicc)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中r0为-c(o)chr5r6，r5和r6如权利要求1中所定义；优选地，r0为-c(o)chr5r6，r5为烷基，其中所述的烷基任选被选自羟基和-nr9r10中的一个或多个取代基所取代；r9和r10相同或不同，各自独立地为氢原子或烷基；r6为芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
13.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或...
【专利技术属性】
技术研发人员：李心，张志高，陈阳，李之浩，贺峰，陶维康，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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