本发明专利技术属于医药生物技术领域，公开了OTUD6A在肝缺血疾病治疗中的应用。该应用特别是在作为药物靶标筛选或制备治疗由肝脏缺血再灌注损伤导致的肝缺血疾病药物中的应用，所述药物中含有抑制OTUD6A基因或蛋白表达或/和功能的物质，从而减轻肝脏缺血再灌注损伤。本发明专利技术首次提出OTUD6A基因在制备肝缺血疾病药物中的应用，以OTUD6A基因敲除小鼠、OTUD6A基因过表达小鼠、空载病毒对照小鼠及野生型小鼠为实验对象，通过肝缺血再灌注损伤模型研究OTUD6A基因在肝脏缺血再灌注中的作用，方法真实可靠，为临床上治疗由肝脏缺血再灌注损伤导致的肝缺血疾病提供新的用药途径。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药生物，具体涉及otud6a在肝缺血疾病治疗中的应用。
技术介绍
1、肝脏的缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusion injury,i/r)是因肝移植、肝切除等原因导致肝脏缺血，当再灌注恢复血供后，出现肝细胞功能障碍和结构损伤加重的现象。肝脏缺血再灌注损伤是影响肝移植患者预后的主要因素之一，可导致肝移植术后早期移植物功能不良、原发性移植物无功能以及急慢性排斥反应等并发症，严重的肝脏缺血再灌注损伤可进一步诱发包括炎症反应综合征和多器官功能障碍在内的全身性疾病。此外，随着我国经济发展以及等待肝移植患者人数的激增，边缘性供肝(如心死亡供肝、老年供肝、脂肪肝供肝)成为缓解肝移植供肝短缺的重要来源，但对缺血再灌注损伤的敏感性严重限制了这些器官的应用。因此，深入探索肝脏缺血再灌注损伤的发病机制，进而发现肝脏缺血再灌注损伤防治的新思路、新靶点，具有重要的研究意义和临床价值。
2、肝脏缺血再灌注损伤是一个多因素、多种信号通路共同参与的病理生理过程，其发病机制至今尚未完全阐明。目前，国内外研究一致认为肝脏缺血再灌注损伤分为缺血和再灌注两个典型的阶段，具有独特的组织损伤机制。在缺血阶段随着atp的可用性降低，atp依赖的离子通道开始失效，细胞代谢率下降，无氧糖酵解激活，肝细胞迅速死亡。再灌注损伤涉及直接和间接的细胞毒性机制，在此阶段肝脏产生活性氧刺激炎症反应，包括巨噬细胞和中性粒细胞浸润和细胞因子的产生，最终造成肝细胞凋亡、坏死。所以，过度的炎症和广泛的细胞凋亡是肝脏缺血再灌注损伤过程中的两个重要因素。</p>3、从上世纪80年代开始，全球学者开始寻找能减轻肝脏缺血再灌注损伤的途径和方法，包括外科干预的缺血预处理、缺血后处理，以及药物预处理等，但这些方法目前均尚未取得确切的临床效果。目前分子生物学和基因工程技术等领域的快速发展，为发现针对肝脏缺血再灌注损伤相关重要功能基因的靶向治疗开辟了新途径。
4、otud家族是一类具有去泛素化活性的酶，属于去泛素化酶(deubiquitinatingenzymes，简称dubs)的一个子类。otud家族成员在细胞内的分布广泛，并参与到多种生物过程中，如细胞信号转导、dna修复、免疫应答等。otu结构域含蛋白6a(otud6a)是otu亚家族中重要的去泛素化酶成员，otud6a在生物学研究中备受关注，因为它在多种疾病的发生和发展过程中都扮演着重要的角色。fang z等发现otud6a通过sting的去泛素化驱动心脏炎症和肥大。此外，在巨噬细胞中otud6a通过去泛素化nlrp3促进肠道炎症和结肠炎。另有研究报道otud6a在先天免疫应答中起着至关重要的作用，可能是感染性疾病的潜在治疗靶点。然而，作为调控炎症的关键分子，otud6a在肝脏缺血再灌注损伤过程中的作用尚未有研究报道。由于炎症反应和肝脏缺血再灌注损伤的发病机制密切相关，阐明otud6a在肝脏缺血再灌注损伤发病过程中的功能作用，有望使其成为肝脏缺血再灌注损伤治疗的一个重要潜在靶点。
技术实现思路
1、针对现有技术中存在的问题和不足，本专利技术的目的在于提供otud6a在肝缺血疾病治疗中的应用。
2、基于上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
3、本专利技术第一方面提供了otud6a作为筛选预防、缓解或/和治疗肝缺血疾病药物的药物靶标的应用。
4、优选地，所述肝缺血疾病是由肝脏缺血再灌注损伤导致的肝缺血疾病。
5、本专利技术第二方面提供了otud6a在制备预防、缓解和/或治疗肝缺血疾病药物中的应用。
6、优选地，所述肝缺血疾病是由肝脏缺血再灌注损伤导致的肝缺血疾病。
7、本专利技术第三方面提供了抑制otud6a基因或蛋白表达或/和功能的物质在制备预防、缓解和/或治疗肝缺血疾病药物中的应用。
8、优选地，所述抑制otud6a基因或蛋白表达或/和功能的物质为otud6a蛋白抑制剂或otud6a基因表达抑制剂。
9、更优选地，所述otud6a基因表达抑制剂为靶向减弱或降低otud6a基因表达的小分子、抗体或干扰基因。
10、优选地，所述肝缺血疾病是由肝脏缺血再灌注损伤导致的肝缺血疾病。
11、本专利技术第四方面提供了一种预防、缓解和/或治疗肝缺血疾病药物，所述药物中含有抑制otud6a基因或蛋白表达或/和功能的物质。
12、优选地，所述抑制otud6a基因或蛋白表达或/和功能的物质为otud6a蛋白抑制剂或otud6a基因表达抑制剂。
13、更优选地，所述otud6a基因表达抑制剂为靶向减弱或降低otud6a基因表达的小分子、抗体或干扰基因。
14、优选地，所述肝缺血疾病是由肝脏缺血再灌注损伤导致的肝缺血疾病。
15、优选地，所述药物还包括药学上可接受的载体。
16、与现有技术相比，本专利技术的有益效果如下：
17、(1)本专利技术首次提出otud6a基因在制备肝缺血疾病药物中的用途，特别是otud6a基因作为药物靶标在筛选预防、缓解和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤的药物中的应用。其中，otud6a基因在肝脏缺血再灌注损伤的药物筛选中具有如下应用：1)otud6a基因可作为诊治肝脏缺血再灌注损伤的药物靶点，构建otud6a基因过表达的体外细胞模型或动物模型，用于筛选诊断和/或治疗肝脏缺血再灌注损伤的药物；2)利用体外细胞模型或动物模型，以otud6a为靶点设计小分子化合物特异性抑制剂，从而为肝脏缺血再灌注损伤的治疗提供新的治疗性分子。本专利技术从动物水平用otud6a基因敲除小鼠和otud6a基因过表达小鼠验证otud6a基因在肝脏缺血再灌注损伤模型中的作用，方法真实可靠，为临床上治疗由肝脏缺血再灌注损伤导致的肝缺血疾病提供新的用药途径。
18、(2)本专利技术以otud6a基因敲除小鼠、otud6a基因过表达小鼠、空载病毒对照小鼠及野生型小鼠为实验对象，通过肝缺血再灌注损伤模型研究otud6a基因在肝脏缺血再灌注中的作用。在其中一项实施例中，与对照小鼠对比，otud6a基因敲除小鼠肝缺血再灌注后血清转氨酶(alt/ast)显著降低，肝脏坏死面积、坏死程度及炎症反应明显减轻；而腺相关病毒(aav)介导的肝细胞特异性otud6a基因过表达小鼠的转氨酶(alt/ast)显著升高，肝脏坏死面积、坏死程度及炎症反应明显加重。这提示otud6a基因在肝脏缺血再灌注中，具有促进肝脏损伤、坏死及炎症反应的作用，为otud6a在研究防治肝缺血的新靶点和新策略中所发挥的作用提供了理论依据和临床基础。
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【技术保护点】
1.OTUD6A作为筛选预防、缓解或/和治疗肝缺血疾病药物的药物靶标的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝缺血疾病是由肝脏缺血再灌注损伤导致的肝缺血疾病。
3. OTUD6A在制备预防、缓解和/或治疗肝缺血疾病药物中的应用。
4.抑制OTUD6A基因或蛋白表达或/和功能的物质在制备预防、缓解和/或治疗肝缺血疾病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述抑制OTUD6A基因或蛋白表达或/和功能的物质为OTUD6A蛋白抑制剂或OTUD6A基因表达抑制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述OTUD6A基因表达抑制剂为靶向减弱或降低OTUD6A基因表达的小分子、抗体或干扰基因。
7.根据权利要求3-6任一所述的应用，其特征在于，所述肝缺血疾病是由肝脏缺血再灌注损伤导致的肝缺血疾病。
8.一种预防、缓解和/或治疗肝缺血疾病药物，其特征在于，所述药物中含有抑制OTUD6A基因或蛋白表达或/和功能的物质。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述抑制OTUD6A基因或蛋白表达或/和功能的物质为OTUD6A蛋白抑制剂或OTUD6A基因表达抑制剂。
10.根据权利要求8或9所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的载体。
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【技术特征摘要】
1.otud6a作为筛选预防、缓解或/和治疗肝缺血疾病药物的药物靶标的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肝缺血疾病是由肝脏缺血再灌注损伤导致的肝缺血疾病。
3. otud6a在制备预防、缓解和/或治疗肝缺血疾病药物中的应用。
4.抑制otud6a基因或蛋白表达或/和功能的物质在制备预防、缓解和/或治疗肝缺血疾病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述抑制otud6a基因或蛋白表达或/和功能的物质为otud6a蛋白抑制剂或otud6a基因表达抑制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈三洋，朱长举，余起文，李慧慧，郝艺君，
申请(专利权)人：郑州大学第一附属医院，
类型：发明
国别省市：
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