【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及一种用于神经系统疾病、特别是帕金森病(pd)的治疗、疗法或预防的离子液体(il)调配物，所述调配物包括nadph氧化酶(nox)、优选地同种型1和4的抑制剂、特别是特异性抑制剂3-环己基-5-(2,4-二羟基苯亚甲基)-1-甲基-2-硫代乙内酰脲。
技术介绍
1、神经系统病症是导致残疾的主要原因，并且是全球第二大死亡原因。根据2016年发表在柳叶刀神经病学杂志(journal lancet neurology)(2019；18(5):459-80)上的全球疾病、损伤和危险因素负担研究(gbd)(global burden of diseases,injuries,and riskfactors study(gbd))数据，神经系统病症是伤残调整寿命年-daly的主要原因(2.76亿)和第二大死亡原因(900万)。
2、根据多尔西(dorsey)等人(帕金森病杂志(journal of parkinson's disease)2018；8:s3-s8)的题为“帕金森病流行的新证据(the emerging evidence of theparkinson pandemic)”的研究，在神经系统病症中，帕金森病(pd)是增长最快的疾病，从1990年到2015年，受影响的人数翻了一番，超过600万。同一项研究公开了，由于人口老龄化，到2040年，这一数字将进一步增加，达到1200万以上。此外，正如同一作者所强调的，如果考虑到其它因素(例如，寿命延长、吸烟率下降和工业化程度提高)，到2040年，pd相关负担可能会增
3、根据杨(yang)等人的研究(美国帕金森病的当前和预计未来经济负担(currentand projected future economic burden of parkinson's disease in the u.s.)npj帕金森病(npj parkinson's disease)2020；6(1):15)，在2017年，仅在美国，pd的总经济负担就为519亿美元，其中包含254亿美元的直接医疗成本和265亿美元的间接和非医疗成本。
4、目前，pd没有治愈方法，并且可用的疗法是有症状的，只能控制症状。目前pd疗法的方案主要基于药物的处方，所述药物作为多巴胺前体、多巴胺激动剂或药剂，目的是抑制多巴胺分解代谢途径中的关键酶。然而，随着疾病发展到更虚弱的阶段，这种疗法的有效性会随着时间的推移而降低，使患者的可用治疗选择有限。因此，预防疾病进展越来越被认为是pd患者的一个有前途的解决方案。然而，正如研究与市场(research and markets)进行的一项市场研究(“帕金森病市场：渠道审查、开发人员格局和竞争见解(the parkinson'sdisease market:pipeline review,developer landscape and competitiveinsights)”,pp.报告id:4586296)所强调的那样，缺乏阻止pd进展的预防性疗法仍然是该领域未满足的主要需求之一。因此，开发用于pd进展的预防性疗法是至关重要的。
5、在中枢神经系统(cns)中，氧化应激与多种疾病和衰老相关，是帕金森病的主要诱因，并且因此它可能是阻止神经系统疾病进展的合适靶点。
6、直到最近，线粒体还被认为是cns中ros的主要来源，但最近的研究揭示，nadph氧化酶(nox)的同源物也位于cns中，它们在ros的产生中发挥着至关重要的作用，而ros是如发育、记忆、神经元信号传导和血管止血等过程所必需的。然而，这些酶产生的ros导致与几种神经系统病症(如帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症(als))的病理过程相关的细胞死亡。在该领域，先前的研究表明，nox1介导的氧化应激在pd中的多巴胺能神经元的变性中起着至关重要的作用，并且nox的作用在pd的实验模型中得到了验证(克里斯托旺(cristovao)等人nadph氧化酶1衍生的活性氧物质在百草枯介导的多巴胺能细胞死亡中的作用(therole of nadph oxidase 1-derived reactive oxygen species in paraquat-mediateddopaminergic cell death)抗氧化剂和氧化还原信号传导(antioxidants&redoxsignaling)2009；11:2105-2118；崔(choi)等人nadph氧化酶1介导的氧化应激导致帕金森病中多巴胺神经元死亡(nadph oxidase 1-mediated oxidative stress leads todopamine neuron death in parkinson's disease)抗氧化剂和氧化还原信号传导2012；16(10):1033-1045；克里斯托旺等人nadph氧化酶1介导帕金森病中的α-共核蛋白病(nadphoxidase 1mediates alpha-synucleinopathy in parkinson's disease).神经科学杂志(journal of neuroscience)2012；32:14465-14477)。这些著作进一步证明，通过使用夹竹桃麻素(apo)(一种nox的非特异性抑制剂)，可以减少几种nox同种型在神经元中产生的氧化应激的负面影响。然而，apo仅可溶于二甲基亚砜(dmso)，这继而会诱导直接或间接的神经毒性，如汉斯利克(hanslick)等人(二甲基亚砜(dmso)在发育中的中枢神经系统中产生广泛的细胞凋亡(dimethyl sulfoxide(dmso)produces widespread apoptosis in thedeveloping central nervous system)；疾病神经生物学(neurobiology of disease)2009；34:1-10)和袁(yuan)等人(二甲基亚砜损害培养的星形胶质细胞的线粒体完整性和膜电位(dimethyl sulfoxide damages mitochondrial integrity and membranepotential in cultured astrocytes)；公共科学图书馆综合(plos one)2014；9:e107447)先前所证明的。几种能够抑制nox的抗氧化剂分子或其它化合物都存在这种不溶性问题，由于生物利用度低，影响了它们的治疗功效/应用。这个问题也是其它通常以固体状态使用的活性药物成分(api)所共有的。api在固体状态下反复出现多态性和水溶解度低的问题，这严重损害了其生物利用度和治疗效率，根据塔夫茨药物开发研究中心(tufts center forthe study of drug development)，这是药物-候选分子在临床研究第2阶段失败的主要原因(试验观察：第ii阶段失败：2008-2010(trial watch:phase ii failures:2008-201本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种离子液体，其包括具有下式的阴离子：
2.根据前述权利要求所述的离子液体，其中所述阴离子和所述阳离子的摩尔比的范围为1∶2至2∶1(mol：mol)；优选地1∶1.5至1.5：1(mol：mol)。
3.根据前述权利要求所述的离子液体，其中所述阴离子和所述阳离子的摩尔比为1：1(mol：mol)。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其中R是来自C3-C7的环烷基。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其中R是来自C3-C7的未经取代的环烷基。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其中R是环己基。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其中所述阳离子是胆碱。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其包括3-取代的5-苯亚甲基-1-甲基-2-硫代乙内酰脲或3-环己基-5-(2，4-二羟基苯亚甲基)-1-甲基-2-硫代乙内酰脲。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其用于医学或用作药物。
10
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其用于预防或治疗神经退行性疾病、认知功能障碍、痴呆或多系统萎缩。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其中所述神经退行性疾病是帕金森病。
13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其用于减缓帕金森病的进展。
14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其用于预防帕金森病中的运动功能障碍。
15.根据前述权利要求1至11中任一权利要求所述的离子液体，其用于预防或治疗肌萎缩性侧索硬化症。
16.根据前述权利要求1至9中任一权利要求所述的离子液体，其用于预防或治疗神经血管疾病、优选地中风。
17.一种药物组合物，其包括治疗有效量的根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体和药学上可接受的载剂。
18.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载剂是盐水缓冲液、PBS或水或其混合物。
19.根据前述权利要求17至18所述的药物组合物，其所包括的所述离子液体的量在0.005mM-10mM、优选地0.1-5mM的范围内。
20.根据前述权利要求17至19所述的药物组合物，其中所述组合物为可注射形式、鼻内形式、鞘内形式或脑室内形式；优选地鼻内形式、脑室内形式或鞘内形式。
21.根据前述权利要求17至20中任一权利要求所述的药物组合物，其用于将每日剂量施用于患有中枢神经系统疾病或病症的人，优选地不少于30天。
22.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述剂量小于1000mg/天。
23.根据前述权利要求所述的药物组合物，其中所述剂量的范围为0.05-1000mg/天。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种离子液体，其包括具有下式的阴离子：
2.根据前述权利要求所述的离子液体，其中所述阴离子和所述阳离子的摩尔比的范围为1∶2至2∶1(mol：mol)；优选地1∶1.5至1.5：1(mol：mol)。
3.根据前述权利要求所述的离子液体，其中所述阴离子和所述阳离子的摩尔比为1：1(mol：mol)。
4.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其中r是来自c3-c7的环烷基。
5.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其中r是来自c3-c7的未经取代的环烷基。
6.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其中r是环己基。
7.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其中所述阳离子是胆碱。
8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其包括3-取代的5-苯亚甲基-1-甲基-2-硫代乙内酰脲或3-环己基-5-(2，4-二羟基苯亚甲基)-1-甲基-2-硫代乙内酰脲。
9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其用于医学或用作药物。
10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其用于预防中枢神经系统的疾病或病症、减缓所述疾病或病症的进展或治疗所述疾病或病症。
11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其用于预防或治疗神经退行性疾病、认知功能障碍、痴呆或多系统萎缩。
12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的离子液体，其中所述神...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·G·弗莱雷·马丁斯，A·C·阿尔梅达·索萨，M·夏尔马，J·M·科斯塔·阿劳若·佩雷拉·科蒂尼奥，A·C·布拉兹·克里斯托旺，D·佩雷拉，
申请(专利权)人：阿威罗大学，
类型：发明
国别省市：
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