【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备式i雷迪帕韦(ledipasvir)、其可药用盐或其溶剂合物的方法。特别地，本专利技术涉及用于通过后期官能化(例如氟化和环丙烷化)制备雷迪帕韦的方法。本专利技术还提供了用于合成雷迪帕韦的式(iv至xi)中间体化合物。
技术介绍
1、丙型肝炎病毒(hepatitis c virus，hcv)导致肝感染，并且是肝移植、黄疸和肝细胞癌的主要原因(clin.microbiol.infect.2011,17,107)。来自世界卫生组织(worldhealth organization)的2018年的报告显示，全球具有约7100万受感染个体，并且每年399000人死于这种慢性血液传播疾病。数十年的缓慢进展和无症状阻碍了早期检测和干预，并且与hav和hbv不同的是，没有疫苗可用于hcv治疗(https：//www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-c)。用于治疗涉及聚乙二醇化的干扰素-α和利巴韦林(ribavirin)的hcv的早期标准护理具有低的持续病毒学应答(sustained virologicresponse，svr)，而涉及直接作用的抗病毒剂(direct-acting antiviral，daa)治疗方案的具有高的svr。开发daa药剂主要靶向ns3/4a蛋白酶、ns5a蛋白质和ns5brna依赖性rna聚合酶，其参与hcv生命周期的不同重要步骤。发现不具有已知酶活性和哺乳动物同源物的hcvns5a蛋白对病毒rna复制、组装和分泌至关重要。p>
2、雷迪帕韦是由gilead sciences开发的丙型肝炎病毒ns5a抑制剂的直接作用抗病毒剂，并在固定组合中与索非布韦(sofosbuvir)(病毒聚合酶的核苷酸抑制剂)组合使用。usfda批准了具有harvoni商品名的雷迪帕韦和索非布韦的组合，并且其是治疗慢性hcv基因型1感染的第一组合药片。
3、在结构上，雷迪帕韦包含中间的芴部分，用二肽包围两侧，所述二肽是天然和非天然氨基酸的组合。雷迪帕韦的一般实践合成方法包括偶联经预官能化的片段、芴和两个非天然氨基酸，最后引入缬氨酸衍生物。
4、先前的合成方法具有合成步骤冗长、昂贵试剂/危险试剂过量、低产率步骤以及难以处理放大合成的缺点。值得注意的是，两个关键中间体(例如芴和手性环丙烷)的合成具有挑战性。
5、可参考专利申请wo2010132601a1、wo 2013184702和us2013324740a1，其公开了在三个步骤中从2-溴芴合成芴中间体。第二步涉及使用昂贵的氟化剂，并且第三步，使用有机金属试剂和来源于氯乙酸的weinreb酰胺(2-氯-n-甲氧基-n-甲基乙酰胺)进行酰化。此外，在6至7步骤中，由丙二酸二乙酯大规模合成((s)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸)。该片段的对映体纯度通过使用酶促拆分或手性拆分剂从相应酯的外消旋混合物中实现。尽管酶促拆分提供了优异的对映体纯度，但是高催化剂负载(>30％w/w)和酶回收是繁琐且耗时的。
6、这些专利申请还公开了用于制备其的替代途径，从boc-4-亚甲基-l-脯氨酸分三个步骤开始。然而，第一步，对式1化合物的环丙烷化反应是复杂的，得到式2甲酯化合物。2至6的转化添加了额外的水解步骤以及对映体纯度的扰乱。
7、除此之外，未反应的起始物质还在环丙烷化步骤中转化为其甲酯3，对产物造成严重的纯化问题。来自式1未反应的起始物质的产物纯化是通过对混合物进行碘内酯化(将式1化合物转化成可分离的双环化合物7)来实现的。在具有极大的(exhaustive)操作性困难的三个步骤中，总产率为约45％。或者，两步合成顺序；第一步递送含有环丙烷化合物5的卤素。这是在存在pd/c催化剂的情况下在氢气氛下的脱卤反应，得到期望的化合物6(方案1)。
8、
9、方案1.手性环丙烷中间体(6)的原始合成
10、可参考专利申请“wo 2016/103232a1；wo2016145990a1；wo 2018113277a1；us9056860b2(cn107954990)；in3237/del/2015和wo2016207915a1”，其中描述了一些用于合成雷迪帕韦的更多种方法和中间体，并且使用了预官能化的片段。作为结果，需要过量的昂贵试剂(例如氟化试剂)，由于其在合成顺序的早期使用。此外，在常规途径中，没有使保护和去保护步骤最小化。
11、总之，这些方法具有合成途径冗长、低产率和昂贵/危险试剂的缺点，需要为这些芴和手性环丙烷片段开发更有效和更短的合成途径。
12、因此，本领域迫切需要开发方便、相容、快速和有效的用于制备手性环丙烷中间体和化合物的方法，其有助于用于制备的方法。
13、专利技术目的
14、本专利技术的主要目的是提供用于制备式i雷迪帕韦、其可药用盐或其溶剂合物的方法，所述方法涉及后期的环丙烷化和氟化。
15、本专利技术的另一个目的是提供用于合成雷迪帕韦的式(iv至xi)中间体化合物。
16、本专利技术的另一个目的是提供用于制备式iv至xi中间体的方法。
技术实现思路
1、因此，本专利技术提供了用于制备式i雷迪帕韦化合物、其可药用盐或其溶剂合物的方法，
2、
3、其包括以下步骤：
4、i)在存在溶剂的情况下，并任选地使用催化剂，将式(ii)化合物或其反应性衍生物与式(iii)化合物偶联以得到式(iv)化合物；
5、
6、其中：
7、pg为选自以下的保护基：苄氧羰基(cbz)、叔丁基氧基羰基(boc)、对甲氧基羰基(moz或meoz)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、乙酰基(ac)、苯甲酰基(bz)、氨基甲酸苄酯、甲苯磺酰基(ts)、磺酰胺；
8、l为卤代或选自以下的离去基团：卤素，特别是cl、br、f或i；烷基硼酸酯、环烷基硼酸酯、甲磺酰氧基、酰氧基、甲苯磺酰氧基、苄氧基、三氟甲基磺酰氧基、壬氟丁基磺酰氧基、(4-溴-苯基)磺酰氧基、(4-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(2-硝基-苯基)磺酰氧基、(4-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯基)磺酰氧基、(2,4,6-三甲基-苯基)磺酰氧基、(4-叔丁基苯基)磺酰氧基和(4-甲氧基-苯基)磺酰氧基，优选cl；
9、x为卤代或(ro)2b-；
10、r为c1-6烷基、芳基，或者r基团组合形式一起以形成的经取代环烷基；
11、ii)在溶剂中，使用环化剂使如步骤(i)中获得的式(iv)化合物环化以获得式(v)化合物；
12、
13、iii)在溶剂中，用保护基[pg]保护如步骤(ii)中获得的式(v)化合物以得到式(vi)化合物；
14、
15、iv)对如步骤(iii)中获得的式(vi)化合物进行本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.用于制备式I雷迪帕韦化合物、其可药用盐或其溶剂合物的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述环化剂选自乙酸铵、K2CO3、碳酸氢钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(iv)中，在存在以下的情况下进行环丙烷化：在存在碱的情况下的卤硫化物、在存在二乙基锌的情况下的二碘甲烷、以及选自CF3CO2ZnCH2I或(PhO)2P(O)ZnCH2I的试剂，并且优选在存在二乙基锌的情况下的二碘甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(iv)中，使用氟化剂进行氟化，所述氟化剂选自1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)、N-氟苯磺酰亚胺、氟化氙、氟化钴、氟化银(II)、四氟硼酸四乙基铵、氟化氢吡啶复合物、氟化氢钾、三乙胺三氢氟化物或4-碘甲苯二氟化物，并且优选N-氟苯磺酰亚胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述保护基选自苄氧羰基(Cbz)、叔丁基氧基羰基(Boc)、对甲氧基羰基(Moz或MeOZ)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、氨基甲酸苄酯、
6.根据权利要求1所述的方法，其中使用硼酸酯试剂来制备所述硼酸酯，所述硼酸酯试剂选自频哪醇硼酸酯、烷基硼酸酯和芳基硼酸酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属催化剂选自钯(0)或(II)复合物，所述钯(0)或(II)复合物选自四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、dppf氯化钯、双(三苯基膦)乙酸钯(II)和双(三乙基膦)氯化钯(II)。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱选自烷基胺、NH3、K2CO3、Na2CO3、NaHCO3、NH4OH、Mg(OH)2、CaCO3、Ca(OH)2、KOH、NaOH、NaH、KH、KOtBu、CH3CO2Na、CH3CO2K、(CH3)3CONa、LiOH、N-甲基吗啉、或其混合物。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶剂选自水；二氯甲烷(DCM)；1,2-二氯乙烷(DCE)；四氢呋喃(THF)；醇，其选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇；烃溶剂，其选自苯、甲苯、二甲苯、庚烷、己烷和环己烷；酮溶剂，其选自丙酮、乙基甲基酮、二乙基酮、甲基叔丁基酮和异丙基酮；酯溶剂，其选自乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯和乙酸仲丁酯；腈溶剂，其选自乙腈、丙腈、丁腈和异丁腈；醚溶剂，其选自二叔丁基醚、二甲醚、二乙醚、二异丙醚、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、2-甲氧基乙醇和二甲氧基乙烷；或者酰胺溶剂，其选自甲酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮、1-乙烯基-2-吡咯烷酮；优选选自二氯甲烷(DCM)、甲苯、丙酮、1,2-二氯乙烷(DCE)和四氢呋喃(THF)。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所使用的所述缩合剂选自苯并三唑-1-基)-N,N,N,N-羟基苯并三唑(HOBt)、邻四甲基脲氟磷酸盐(HBTU)、邻(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)、N,N’-羰基二咪唑(CDI)、苯并三唑-1基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(BOP)、苯并三唑基氧基三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)和1[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、或者其混合物。
11.式A化合物
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述式A化合物选自：
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.用于制备式i雷迪帕韦化合物、其可药用盐或其溶剂合物的方法，
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述环化剂选自乙酸铵、k2co3、碳酸氢钠或碳酸氢钠。
3.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(iv)中，在存在以下的情况下进行环丙烷化：在存在碱的情况下的卤硫化物、在存在二乙基锌的情况下的二碘甲烷、以及选自cf3co2znch2i或(pho)2p(o)znch2i的试剂，并且优选在存在二乙基锌的情况下的二碘甲烷。
4.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(iv)中，使用氟化剂进行氟化，所述氟化剂选自1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)、n-氟苯磺酰亚胺、氟化氙、氟化钴、氟化银(ii)、四氟硼酸四乙基铵、氟化氢吡啶复合物、氟化氢钾、三乙胺三氢氟化物或4-碘甲苯二氟化物，并且优选n-氟苯磺酰亚胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述保护基选自苄氧羰基(cbz)、叔丁基氧基羰基(boc)、对甲氧基羰基(moz或meoz)、9-芴基甲氧基羰基(fmoc)、乙酰基(ac)、苯甲酰基(bz)、氨基甲酸苄酯、甲苯磺酰基(ts)和磺酰胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其中使用硼酸酯试剂来制备所述硼酸酯，所述硼酸酯试剂选自频哪醇硼酸酯、烷基硼酸酯和芳基硼酸酯。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述金属催化剂选自钯(0)或(ii)复合物，所述钯(0)或(ii)复合物选自四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、dppf氯化钯、双(三苯基膦)乙酸钯(ii)和双(三乙基膦)氯化钯(ii)。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述碱选自烷基胺、nh3、k2co3、na2co3、nahco3、nh4oh、mg(oh)2、caco3、ca(oh)2、koh、naoh、nah、kh、kotbu、ch3co2na、ch3co2k、...
【专利技术属性】
技术研发人员：苏达卡尔·甘加拉尤拉，拉穆·申纳姆，特恩克里希南·库马拉古鲁，哈里达斯·巴布拉奥罗德，斯里得哈·马迪雷迪，拉吉·哈达雷迪，苏巴什·高希，
申请(专利权)人：科学与工业研究会按照印度社会团体注册法案一八六零年第二一号法案设立的注册机构，
类型：发明
国别省市：
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