【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、提供以下信息以帮助读者理解下文公开的技术以及通常可以使用此类技术的环境。除非本文件中另有明确陈述，否则本文使用的术语不旨在局限于任何特定的狭义解释。本文中列出的参考文献可能有助于理解这些技术或其背景。本文引用的所有参考文献的公开内容都通过引用并入。
2、磷脂酰丝氨酸(ps)据报道牵涉在癌症免疫抑制中。作为膜结构的重要组分，ps被局限于内叶。这种不对称分布由p4-atpase诸如atp11a和11c的作用维持，p4-atpase在质膜中起翻转酶的作用，主动将ps从外叶转位至内叶。爬行酶(scramblase)会破坏膜的不对称性，从而使所有磷脂物种在小叶之间随机分配，这将有效地增加ps在膜外侧上的积累。
3、爬行酶xkr8在其c-端区中携带一个半胱天冬酶3识别位点。一般认为xkr8是转录后调控的并在细胞凋亡过程中由半胱天冬酶激活。
4、翻转酶被半胱天冬酶灭活，导致ps不可逆地暴露在细胞表面上。ps暴露不仅限于细胞凋亡。它还见于血液凝固、成肌细胞融合和t淋巴细胞激活中。
5、巨噬细胞吞噬凋亡细胞但不吞噬活细胞，而ps则充当重要的“吃我”信号。凋亡细胞上的ps与免疫细胞上其受体的接合会导致严重的免疫抑制。此外，这种进化上保守的机制对于正常动物发育中凋亡细胞的无声清除很重要。ps还充当上游免疫检查点，其通过阻止免疫反应而促成免疫抑制的肿瘤微环境。
6、ps受体及潜在信号传导的发现使人们想到通过阻断免疫抑制通路来进行癌症免疫治疗的策略。然而，这样的策略也可能不利地影
7、另一个问题是在生理条件下和/或由心血管疾病等共存疾病引起的抗体向其他ps-表达细胞的靶向，尤其是与全身化疗联用时。特异性靶向肿瘤细胞上的ps但不影响正常细胞上的ps的策略，以及当与其他治疗/抗癌药物联用时将防止或减少ps暴露的量的那些，可能代表一种更具吸引力的方法。
技术实现思路
1、在一个方面，治疗系统或组合包括用以治疗疾病状况的第一治疗剂和在施用第一治疗剂的预定时间内施用的第二治疗剂，所述第二治疗剂抑制xkr8的功能。第一治疗剂可以触发治疗反应，除了激活xkr8之外，其还诱导xkr8表达。在许多实施方案中，第二治疗剂经由rna干扰起作用。第二治疗剂可以例如包括(例如，在缀合物中)xkr8 sirna或者可以是xkr8 sirna。在许多实施方案中，第一治疗剂为化学治疗剂。
2、治疗系统可以包括由包括阳离子基团的多个两亲性聚合物的自组装形成的纳米结构，其中多个疏水性或亲脂性的第一治疗剂(例如，亲水性或亲脂性的化学治疗剂)与纳米结构的核心缔合，而包括xkr8sirna的第二治疗剂被添加到纳米结构并与其阳离子基团缔合。纳米结构还可以包括添加到纳米结构的包覆物、施加物或层，其包括带负电荷的靶向剂(即，主动靶向感兴趣的区域诸如肿瘤的试剂)。包覆物、施加物或层不需要是连续的。负电荷经由与形成纳米结构的两亲性聚合物的阳离子基团的电荷-电荷相互作用提供锚定相互作用。除了提供靶向外，这样的带负电荷的试剂还有助于正电荷的电荷中和/屏蔽，以取得表现出近似电荷中性的纳米结构/纳米载体。包覆物、施加物或层还可以包括亲水性聚合物化合物，其可以例如包括负电荷以经由电荷-电荷相互作用将亲水性聚合物化合物锚定到阳离子基团。亲水性聚合物化合物可以提供进一步的电荷中和并且在一些实施方案中可以为靶向剂提供一定程度的屏蔽。
3、在许多实施方案中，带负电荷的靶向剂包括或为细胞受体的配体、肽、适体、多糖或抗体。负电荷可以是靶向剂中固有的，也可以是添加到靶向剂的(例如，经由与带负电荷的分子或化合物缀合)。在本文的许多代表性实施方案中，靶向剂为带负电荷的cd44配体。在许多实施方案中，添加到纳米结构的施加物包含带负电荷的受体配体诸如带负电荷的cd44配体和亲水性聚合物化合物。亲水性聚合物化合物可以包括如上所述的负电荷。在许多实施方案中，亲水性聚合物化合物包括或为带负电荷的分子或化合物和亲水性聚合物的缀合物。与亲水性聚合物缀合的带负电荷的分子或化合物可以是靶向剂(例如，cd44配体)。
4、本文的cd44配体可以例如包括骨桥蛋白、胶原蛋白、基质金属蛋白酶、硫酸软骨素、透明质酸或其衍生物。在许多实施方案中，cd44配体为硫酸软骨素。
5、在许多实施方案中，在施加带负电荷的靶向剂(例如，带负电荷的cd44配体)和(在其中施加还包括亲水性聚合物化合物的实施方案中)亲水性聚合物化合物之前，将包括xkr8 sirna的第二治疗剂添加到纳米结构。靶向剂和亲水性聚合物化合物可以作为混合物添加。
6、第一治疗剂可以是小分子治疗化合物。第一治疗剂可以例如具有低于1kda的分子量。
7、如本文所用，“阳离子基团”是指固有地阳离子的基团或在体内形成阳离子的基团。在许多实施方案中，在体内形成阳离子的基团为胺基团，其中所述胺基团为无环胺基团、环状胺基团或杂环胺基团。在许多实施方案中，胺基团选自二甲双胍基团、吗啉基团、哌嗪基团、吡啶基团、吡咯烷基团、哌啶、硫代吗啉、硫代吗啉氧化物、硫代吗啉二氧化物、咪唑、胍、双胍或肌酸。
8、亲水性聚合物可以例如选自聚环氧烷、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚噁唑啉、多糖和多肽。在许多实施方案中，亲水性聚合物为聚乙二醇。
9、添加到纳米结构的带负电荷的靶向剂与亲水性聚合物化合物的比率可以确定为使得纳米结构在除感兴趣的区域之外的一个或多个区域处的摄取保持在足够低的水平以允许带负电荷的靶向剂在感兴趣的区域(例如，肿瘤)处相互作用。在许多实施方案中，带负电荷的cd44配体与亲水性聚合物化合物的比率确定为使得纳米结构在患者肝脏中的摄取保持在足够低的水平以允许带负电荷的cd44配体与远离肝脏的肿瘤上的cd44相互作用。
10、在许多实施方案中，所述多个两亲性聚合物中的每一个都包含疏水性聚合物主链、附接到疏水性聚合物主链并包含至少一种阳离子基团的第一多个侧链基团以及附接到疏水性聚合物主链并包含至少一种亲水性聚合物的第二多个侧链基团。疏水性聚合物主链还可以包括侧链脂质基团。疏水性聚合物主链可以经由自由基聚合形成。疏水性聚合物主链可以经由可逆-失活自由基聚合形成。
11、在另一个方面，递送联合疗法以治疗疾病状况的方法包括施用第一治疗剂以治疗所述疾病状况和在施用第一治疗剂的预定时间内施用第二治疗剂，所述第二治疗剂抑制xkr8的表达或功能。第一治疗剂可以诱导治疗反应，除了激活xkr8之外，其还诱导xkr8的表达。在许多实施方案中，第二治疗剂经由rna干扰起作用。第二治疗剂可以包括或为xkr8sirna。在许多实施方案中，第一治疗剂为化学治疗剂。
【技术保护点】
1.一种治疗系统或组合，其包含用以治疗疾病状况的第一治疗剂和可在施用所述第一治疗剂的预定时间内施用的第二治疗剂，所述第二治疗剂抑制Xkr8的功能。
2.权利要求1所述的治疗系统，其中所述第一治疗剂诱导治疗反应，除了激活Xkr8之外，其还诱导Xkr8的表达。
3.权利要求1所述的治疗系统，其中所述第二治疗剂经由RNA干扰起作用。
4.权利要求1所述的治疗系统，其中所述第二治疗剂包含Xkr8siRNA。
5.权利要求1至4中任一项所述的治疗系统，其中所述第一治疗剂为化学治疗剂。
6.权利要求4所述的治疗系统，其中所述系统包含由包含阳离子基团的多个两亲性聚合物的自组装形成的纳米结构，其中多个为疏水性或亲脂性化学治疗剂的所述第一治疗剂与所述纳米结构的核心缔合，而包含Xkr8 siRNA的所述第二治疗剂被添加至所述纳米结构并与其阳离子基团缔合。
7.权利要求6所述的治疗系统，其中所述纳米结构还包含添加到所述纳米结构的施加物，所述施加物包含带负电荷的靶向剂。
8.权利要求7所述的治疗系统，其中所述带负电荷的靶
9.权利要求7所述的治疗系统，其中所述带负电荷的靶向剂为细胞受体的配体。
10.权利要求8所述的治疗系统，其中所述施加物还包含亲水性聚合物化合物。
11.权利要求10所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物化合物包括负电荷。
12.权利要求11所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物化合物包含带负电荷的分子与亲水性聚合物的缀合物。
13.权利要求12所述的治疗系统，其中与所述亲水性聚合物缀合的所述带负电荷的分子为与所述带负电荷的靶向剂相同的化合物。
14.权利要求9所述的治疗系统，其中所述细胞受体为CD44配体。
15.权利要求14所述的治疗系统，其中所述施加物还包含亲水性聚合物化合物。
16.权利要求15所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物化合物包括负电荷。
17.权利要求16所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物化合物包括带负电荷的分子与亲水性聚合物的缀合物。
18.权利要求17所述的治疗系统，其中与所述亲水性聚合物缀合的所述带负电荷的分子为CD44配体。
19.权利要求18所述的治疗系统，其中所述CD44配体为骨桥蛋白、胶原蛋白、基质金属蛋白酶、硫酸软骨素、透明质酸或其衍生物。
20.权利要求18所述的治疗系统，其中所述CD44配体为硫酸软骨素。
21.权利要求15所述的治疗系统，其中在施加所述带负电荷的CD44配体和所述亲水性聚合物化合物之前将包含Xkr8 siRNA的所述第二治疗剂添加至所述纳米结构。
22.权利要求15所述的治疗系统，其中所述第一治疗剂为小分子治疗化合物。
23.权利要求22所述的治疗系统，其中所述第一治疗剂具有低于1kDa的分子量。
24.权利要求15所述的治疗系统，其中所述阳离子基团包含固有地阳离子基团或在体内形成阳离子的基团。
25.权利要求24所述的治疗系统，其中所述在体内形成阳离子的基团为胺基团，其中所述胺基团为无环胺基团、环状胺基团或杂环胺基团。
26.权利要求25所述的治疗系统，其中所述胺基团选自二甲双胍基团、吗啉基团、哌嗪基团、吡啶基团、吡咯烷基团、哌啶、硫代吗啉、硫代吗啉氧化物、硫代吗啉二氧化物、咪唑、胍、双胍或肌酸。
27.权利要求17所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物选自聚环氧烷、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚噁唑啉、多糖和多肽。
28.权利要求17所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物为聚乙二醇。
29.权利要求15所述的治疗系统，其中所述带负电荷的CD44配体与所述亲水性聚合物化合物的比率确定为使得所述纳米结构在患者肝脏中的摄取保持在足够低的水平以允许所述带负电荷的CD44配体与远离所述肝脏的肿瘤上的CD44相互作用。
30.权利要求16所述的治疗系统，其中所述多个两亲性聚合物中的每一个都包含疏水性聚合物主链、附接到所述疏水性聚合物主链并包含至少一种阳离子基团的第一多个侧链基团以及附接到所述疏水性聚合物主链并包含至少一种亲水性聚合物的第二多个侧链基团。
31.权利要求30所述的治疗系统，其中所述疏水性聚合物主链还包含侧链脂质基团。
32.权利要求30所述的治疗系统，其中所述疏水性聚合物主链经由自由基聚合形成。
33.权利要求30所述的治疗系统，其中所述疏水性...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种治疗系统或组合，其包含用以治疗疾病状况的第一治疗剂和可在施用所述第一治疗剂的预定时间内施用的第二治疗剂，所述第二治疗剂抑制xkr8的功能。
2.权利要求1所述的治疗系统，其中所述第一治疗剂诱导治疗反应，除了激活xkr8之外，其还诱导xkr8的表达。
3.权利要求1所述的治疗系统，其中所述第二治疗剂经由rna干扰起作用。
4.权利要求1所述的治疗系统，其中所述第二治疗剂包含xkr8sirna。
5.权利要求1至4中任一项所述的治疗系统，其中所述第一治疗剂为化学治疗剂。
6.权利要求4所述的治疗系统，其中所述系统包含由包含阳离子基团的多个两亲性聚合物的自组装形成的纳米结构，其中多个为疏水性或亲脂性化学治疗剂的所述第一治疗剂与所述纳米结构的核心缔合，而包含xkr8 sirna的所述第二治疗剂被添加至所述纳米结构并与其阳离子基团缔合。
7.权利要求6所述的治疗系统，其中所述纳米结构还包含添加到所述纳米结构的施加物，所述施加物包含带负电荷的靶向剂。
8.权利要求7所述的治疗系统，其中所述带负电荷的靶向剂选自细胞受体的配体、肽、适体、多糖和抗体。
9.权利要求7所述的治疗系统，其中所述带负电荷的靶向剂为细胞受体的配体。
10.权利要求8所述的治疗系统，其中所述施加物还包含亲水性聚合物化合物。
11.权利要求10所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物化合物包括负电荷。
12.权利要求11所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物化合物包含带负电荷的分子与亲水性聚合物的缀合物。
13.权利要求12所述的治疗系统，其中与所述亲水性聚合物缀合的所述带负电荷的分子为与所述带负电荷的靶向剂相同的化合物。
14.权利要求9所述的治疗系统，其中所述细胞受体为cd44配体。
15.权利要求14所述的治疗系统，其中所述施加物还包含亲水性聚合物化合物。
16.权利要求15所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物化合物包括负电荷。
17.权利要求16所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物化合物包括带负电荷的分子与亲水性聚合物的缀合物。
18.权利要求17所述的治疗系统，其中与所述亲水性聚合物缀合的所述带负电荷的分子为cd44配体。
19.权利要求18所述的治疗系统，其中所述cd44配体为骨桥蛋白、胶原蛋白、基质金属蛋白酶、硫酸软骨素、透明质酸或其衍生物。
20.权利要求18所述的治疗系统，其中所述cd44配体为硫酸软骨素。
21.权利要求15所述的治疗系统，其中在施加所述带负电荷的cd44配体和所述亲水性聚合物化合物之前将包含xkr8 sirna的所述第二治疗剂添加至所述纳米结构。
22.权利要求15所述的治疗系统，其中所述第一治疗剂为小分子治疗化合物。
23.权利要求22所述的治疗系统，其中所述第一治疗剂具有低于1kda的分子量。
24.权利要求15所述的治疗系统，其中所述阳离子基团包含固有地阳离子基团或在体内形成阳离子的基团。
25.权利要求24所述的治疗系统，其中所述在体内形成阳离子的基团为胺基团，其中所述胺基团为无环胺基团、环状胺基团或杂环胺基团。
26.权利要求25所述的治疗系统，其中所述胺基团选自二甲双胍基团、吗啉基团、哌嗪基团、吡啶基团、吡咯烷基团、哌啶、硫代吗啉、硫代吗啉氧化物、硫代吗啉二氧化物、咪唑、胍、双胍或肌酸。
27.权利要求17所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物选自聚环氧烷、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚噁唑啉、多糖和多肽。
28.权利要求17所述的治疗系统，其中所述亲水性聚合物为聚乙二醇。
29.权利要求15所述的治疗系统，其中所述带负电荷的cd44配体与所述亲水性聚合物化合物的比率确定为使得所述纳米结构在患者肝脏中的摄取保持在足够低的水平以允许所述带负电荷的cd44配体与远离所述肝脏的肿瘤上的cd44相互作用。
30.权利要求16所述的治疗系统，其中所述多个两亲性聚合物中的每一个都包含疏水性聚合物主链、附接到所述疏水性聚合物主链并包含至少一种阳离子基团的第一多个侧链基团以及附接到所述疏水性聚合物主链并包含至少一种亲水性聚合物的第二多个侧链基团。
31.权利要求30所述的治疗系统，其中所述疏水性聚合物主链还包含侧链脂质基团。
32.权利要求30所述的治疗系统，其中所述疏水性聚合物主链经由自由基聚合形成。
33.权利要求30所述的治疗系统，其中所述疏水性聚合物主链经由可逆-失活自由基聚合形成。
34.一种递送联合疗法以治疗疾病状况的方法，所述方法包括施用第一治疗剂以治疗所述疾病状况和在施用所述第一治疗剂的预定时间内施用第二治疗剂，所述第二治疗剂抑制xkr8的表达水平或功能。
35.权利要求34所述的方法，其中所述第一治疗剂诱导治疗反应，除了激活xkr8之外，其还诱导xkr8表达水平。
36.权利要求34所述的方法，其中所述第二治疗剂经由rna干扰起作用。
37.权利要求34所述的方法，其中所述第二治疗剂包含xkr8sirna。
38.权利要求34至37中任一项所述的方法，其中所述第一治疗剂为化学治疗剂。
39.权利要求37所述的方法，其中所述联合疗法经由纳米结构递送，所述纳米结构由包含阳离子基团的多个两亲性聚合物的自组装形成，其中多个为疏水性或亲脂性化学治疗剂的所述第一治疗剂与所述纳米结构的核心缔合，而包含xkr8 sirna的所述第二治疗剂被添加至所述纳米结构并与其阳离子基团缔合。
40.权利要求39所述的方法，其中所述纳米结构还包含添加到所述纳米结构的施加物，所述施加物包含带负电荷的靶向剂。
41.权利要求40所述的方法，其中所述带负电荷的靶向剂选自细胞受体的配体、肽、适体、多糖和抗体。
42.权利要求40所述的方法，其中所述带负电荷的靶向剂为细胞受体的配体。
43.权利要求41所述的方法，其中所述施加物还包含亲水性聚合物化合物。
44.权利要求43所述的方法，其中所述亲水性聚合物化合...
【专利技术属性】
技术研发人员：黎松，陈与昂，
申请(专利权)人：联邦高等教育系统匹兹堡大学，
类型：发明
国别省市：
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