【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于发光材料，特别涉及一种聚集诱导发光分子及其制备方法和应用。
技术介绍
1、2001年，tang等人首次提出了聚集诱导发射(aie)的新概念。与传统的荧光染料不同，aie分子在稀溶液中的发射很微弱，甚至可以忽略不计；但处于聚集或固体状态下却能发射出强烈的荧光。目前，多种aie分子探针已被开发用于生物医学的各个方面，包括dna、蛋白质和酶等生物分子的检测，细菌和不同细胞器的选择性成像，以及杀菌、抗肿瘤等。然而，传统aie分子疏水性较强，即使在低浓度条件下，也容易在水溶液中发生自身聚集，使得荧光检测过程中检测灵敏度下降，甚至出现假阳性信号，因此，往往需要对其进行结构修饰，以确保其能更好地被运用于生物基质中目标物的检测。
2、微管相关蛋白tau(mapt)在促进微管形成、提高微管稳定性、促进突触可塑性和调节细胞信号传递等方面发挥着重要作用，在病理状态下，tau蛋白的异常修饰会引起tau蛋白分子的整体电荷及构象发生变化，导致tau从微管上解吸附，通过自组装逐渐形成毒性寡聚体、细丝和纤维，引发神经退行性疾病。在早期，科研人员已投入大量的精力和资金去开发多种策略用于tau病的诊断和治疗，但由于无法准确确定最佳干预窗，目前仍然缺乏有效的治疗方法来延缓tau病的进程。因此，研究新的针对tau蛋白的检测、治疗策略非常重要，可以为临床tau病的诊断和干预提供参考意义和价值。
3、doi号为10.1002/adfm.202208022、主题为dual-functional,multi-targetinggnnqqn
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于提供一种新型的聚集诱导发光分子，目的之一是为了解决传统发光材料在液态时由于过度聚集导致的荧光淬灭、荧光检测灵敏度低的技术问题，目的之二是为了提供一种低成本高产率的能够靶向tau的聚集诱导发光分子。
2、本专利技术提供了一种聚集诱导发光分子tpe-p9，是利用迈克尔加成反应将靶向多肽与传统aie发光核心单元偶联得到的新型化合物分子。其中，靶向多肽是本实验室从调控tau聚集的六肽序列vqiink的基础上设计改造衍生而来的，其氨基酸序列为cr1vqiinkr2，其中r1和r2分别代表亲水性氨基酸残基；aie发光核心单元选择的是在化合物4-(1,2,2-三苯乙烯基)-苯胺结构基础上进行进一步化学修饰而来的化学结构1-(4-(1,2,2-三苯乙烯基)苯基)-1h-吡咯-2,5-二酮。亲水性多肽的修饰提高了aie发光核心单元的水溶性、生物相容性和靶向性，拓宽了aie分子的应用范围。本专利技术提供的聚集诱导发光分子tpe-p9首次实现了在溶液体系中对tau纤维的专属性检测，同时发现tpe-p9可以缓解tau介导的神经元细胞毒性。
3、本专利技术技术方案如下：
4、本专利技术一方面提供了一种聚集诱导发光分子tpe-p9，其结构式为：
5、
6、其中，r1和r2各自独立地选自亲水性氨基酸残基，所述亲水性氨基酸包括赖氨酸、精氨酸、天冬氨酸、丝氨酸、谷氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸中的一种或几种。
7、作为优选的技术方案，r1和r2均为赖氨酸残基，当r1和r2均为赖氨酸残基时，本专利技术提供的聚集诱导发光分子为tpe-p9，结构式为：
8、
9、本专利技术另一方面还提供了上述聚集诱导发光分子的制备方法，所述制备方法为通过巯基修饰的亲水性多肽cr1vqiinkr2与马来酰亚胺修饰的aie发光单元间的迈克尔加成反应合成得到所述聚集诱导发光分子tpe-p9，所述巯基修饰的亲水性多肽cr1vqiinkr2的结构式为：
10、
11、所述马来酰亚胺修饰的aie发光单元的化学结构名称为1-(4-(1,2,2-三苯乙烯基)苯基)-1h-吡咯-2,5-二酮，结构式为：
12、
13、本专利技术还提供了上述聚集诱导发光分子的制备方法的一种较佳的实施方式：将1-(4-(1,2,2-三苯乙烯基)苯基)-1h-吡咯-2,5-二酮，用dmf溶解，得第一溶液；取cr1vqiinkr2多肽冻干粉，用ph为7.4的pbs缓冲液溶解，得第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合，在氮气保护下室温搅拌，产物通过制备液相纯化，冻干保存。
14、进一步优选的，r1和r2均为赖氨酸残基即所述cr1vqiinkr2多肽冻干粉为ckvqiinkk多肽冻干粉即cr1vqiinkr2的氨基酸序列为seq id no.1所示序列时，所述1-(4-(1,2,2-三苯乙烯基)苯基)-1h-吡咯-2,5-二酮与所述ckvqiinkk多肽冻干粉的原料配置摩尔比为1:(1～2)；再进一步优选的，所述在氮气保护下室温搅拌的时间为24h。
15、进一步优选的，所述1-(4-(1,2,2-三苯乙烯基)苯基)-1h-吡咯-2,5-二酮的合成步骤包括：取4-(1,2,2-三苯乙烯基)-苯胺，加入二氯甲烷溶解，得到第三溶液；取马来酸酐，加入无水乙醚溶解，得到第四溶液；将第三溶液与第四溶液混合，室温下搅拌，产物用乙醚洗涤后，加入无水醋酸钠和乙酸酐，于高温加热搅拌反应，待反应完成后，向反应体系中倒入冰水，用二氯甲烷萃取三次，取有机层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产物；利用硅胶柱层析法，以正己烷和二氯甲烷按照体积比1:2混合后的混合溶剂为洗脱液，对粗产物进行纯化，最后得到淡黄色固体粉末。
16、第二方面，本专利技术还提供了上述聚集诱导发光分子在制备用于缓解tau介导的细胞毒性的药物中的应用。
17、第三方面，本专利技术还提供了上述聚集诱导发光分子在制备tau病的检测试剂、诊断试剂治疗试剂或诊疗剂中的应用。
18、作为上述第三方面所述应用优选的技术方案，所述的tau病的检测试剂、诊断试剂为tau纤维的检测试剂或诊断试剂。
19、作为上述第三方面所述应用优选的技术方案，所述的tau病包括阿尔兹海默症、皮克病、皮质基底变性、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、慢性创伤性脑损伤/脑病、额颞叶痴呆-帕金森综合征。
20、本专利技术的有益效果：
21、1.本专利技术提供的上述聚集诱导发光分子tpe-p9是由马来酰亚胺修饰的aie发光单元即1-(4-(1,2,2-三苯本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种聚集诱导发光分子，其特征在于，所述聚集诱导发光分子的结构式为：
2.根据权利要求1所述的聚集诱导发光分子，其特征在于，所述聚集诱导发光分子的结构式为：
3.权利要求1所述聚集诱导发光分子的制备方法，其特征在于，所述制备方法为通过巯基修饰的亲水性多肽CR1VQIINKR2与马来酰亚胺修饰的AIE发光单元间的迈克尔加成反应合成得到所述聚集诱导发光分子，所述巯基修饰的亲水性多肽的结构式为：
4.如权利要求3所述的聚集诱导发光分子的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：将1-(4-(1,2,2-三苯乙烯基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮，用DMF溶解，得第一溶液；取CR1VQIINKR2多肽冻干粉，用pH为7.4的PBS缓冲液溶解，得第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合，在氮气保护下室温搅拌，产物通过制备液相纯化，冻干保存。
5.如权利要求4所述的聚集诱导发光分子的制备方法，其特征在于，CR1VQIINKR2多肽冻干粉为CKVQIINKK多肽冻干粉，即CR1VQIINKR2的氨基酸序列为SEQ ID No.1所示序列，所述1-
6.如权利要求5所述的聚集诱导发光分子的制备方法，其特征在于，所述在氮气保护下室温搅拌的时间为24h。
7.如权利要求4所述的聚集诱导发光分子的制备方法，其特征在于，所述1-(4-(1,2,2-三苯乙烯基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二酮的合成步骤包括：取4-(1,2,2-三苯乙烯基)-苯胺，加入二氯甲烷溶解，得到第三溶液；取马来酸酐，加入无水乙醚溶解，得到第四溶液；将第三溶液与第四溶液混合，室温下搅拌，产物用乙醚洗涤后，加入无水醋酸钠和乙酸酐，于高温加热搅拌反应，待反应完成后，向反应体系中倒入冰水，用二氯甲烷萃取三次，取有机层，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥除水，过滤，通过减压蒸馏除去有机溶剂，得到粗产物；利用硅胶柱层析法，以正己烷和二氯甲烷按照体积比1:2混合后的混合溶剂为洗脱液，对粗产物进行纯化，最后得到淡黄色固体粉末。
8.权利要求1所述聚集诱导发光分子在制备用于缓解Tau介导的细胞毒性的药物中的应用。
9.权利要求1所述聚集诱导发光分子在制备Tau病的检测试剂、诊断试剂治疗试剂或诊疗剂中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述Tau病的检测试剂、诊断试剂为Tau纤维的检测试剂或诊断试剂；所述Tau病包括阿尔兹海默症、皮克病、皮质基底变性、额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、慢性创伤性脑损伤/脑病、额颞叶痴呆-帕金森综合征。
...【技术特征摘要】
1.一种聚集诱导发光分子，其特征在于，所述聚集诱导发光分子的结构式为：
2.根据权利要求1所述的聚集诱导发光分子，其特征在于，所述聚集诱导发光分子的结构式为：
3.权利要求1所述聚集诱导发光分子的制备方法，其特征在于，所述制备方法为通过巯基修饰的亲水性多肽cr1vqiinkr2与马来酰亚胺修饰的aie发光单元间的迈克尔加成反应合成得到所述聚集诱导发光分子，所述巯基修饰的亲水性多肽的结构式为：
4.如权利要求3所述的聚集诱导发光分子的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括步骤：将1-(4-(1,2,2-三苯乙烯基)苯基)-1h-吡咯-2,5-二酮，用dmf溶解，得第一溶液；取cr1vqiinkr2多肽冻干粉，用ph为7.4的pbs缓冲液溶解，得第二溶液；将第一溶液和第二溶液混合，在氮气保护下室温搅拌，产物通过制备液相纯化，冻干保存。
5.如权利要求4所述的聚集诱导发光分子的制备方法，其特征在于，cr1vqiinkr2多肽冻干粉为ckvqiinkk多肽冻干粉，即cr1vqiinkr2的氨基酸序列为seq id no.1所示序列，所述1-(4-(1,2,2-三苯乙烯基)苯基)-1h-吡咯-2,5-二酮与所述ckvqiinkk多肽冻干粉的原料配置摩尔比为1:(1～2)。
6.如权利要求5所述的聚集诱导发...
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