【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型(ptpn2)，也称为t细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(tc-ptp)，通过从酪氨酸底物中去除磷酸基团来控制多个细胞调控过程。ptpn2广泛地表达，但在造血细胞和胎盘细胞中表达最高(mosinger,b.jr.等人,proc natl acad sci usa 89:499-503；1992)。在人类中，ptpn2表达通过以下两种剪接变体的存在进行转录后控制：在剪接点上游的c端含有核定位信号的45kda形式，以及具有c端er保留基序的48kda规范形式(tillmann u.等人,mol cell biol14:3030-3040；1994)。45kda亚型可以在某些细胞应激条件下被动转入细胞溶质中。ptpn2负向调控非受体酪氨酸激酶(例如jak1、jak3)、受体酪氨酸激酶(例如insr、egfr、csf1r、pdgfr)、转录因子(例如stat1、stat3、stat5a/b)和src家族激酶(例如fyn、lck)的信号传导。作为jak-stat通路的关键负向调控因子，ptpn2的功能是通过细胞因子受体(包括ifnγ)直接调控信号传导。
2、在小鼠b16f10可移植肿瘤模型中使用crispr/cas9基因组编辑进行的功能丧失体内遗传筛选的数据显示，肿瘤细胞中ptpn2基因的缺失改善了对gm-csf分泌型疫苗(gvax)加上pd-1检查点阻断的免疫治疗方案的反应(manguso r.t.等人,nature 547:413-418；2017)。ptpn2的损失通过增强ifnγ介导的抗原
3、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型(ptpn1)，也称为蛋白酪氨酸磷酸酶-1b(ptp1b)，已显示在胰岛素和瘦素信号传导中发挥关键作用，并且是下调胰岛素和瘦素受体信号传导通路的主要机制(kenner k.a.等人,j biol chem 271:19810-19816,1996)。缺乏ptpn1的动物具有改善的葡萄糖调控和脂质概况，并且在用高脂肪饮食治疗时抵抗体重增加(elcheblym.等人,science 283:1544-1548,1999)。因此，医学上需要ptpn1抑制剂。
技术实现思路
1、本公开至少部分涉及用于抑制蛋白酪氨酸磷酸酶，例如蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型(ptpn2)和/或蛋白酪氨酸磷酸酶非受体1型((ptpn1)，也称为蛋白酪氨酸磷酸酶-1b(ptp1b))的化合物。
2、举例来说，本文公开了由式(i)表示的化合物：
3、
4、或其药学上可接受的盐，其中：
5、x是-o-或-n(ra)-；
6、z是-o-或-n(r1)-；
7、r1是氢或c1-6烷基；
8、r2选自由氢、-c1-6烷基、-c1-6亚烷基-c3-6环烷基、-c1-6亚烷基-4-6元杂环基和-c1-6亚烷基-苯基组成的组；
9、其中-c1-6烷基、-c1-6亚烷基-c3-6环烷基、-c1-6亚烷基-4-6元杂环基和-c1-6亚烷基-苯基可以任选地在一个或多个可用碳上被一个、两个、三个或更多个各自独立地选自rg的取代基取代；
10、其中如果-c1-6亚烷基-4-6元杂环基含有可取代的环氮原子，则所述环氮原子可以任选地被rh取代；
11、rg在每次出现时独立地选自由卤素、羟基、c1-6烷基、苯基和c1-6烷氧基组成的组；其中c1-6烷基、苯基和c1-6烷氧基可以任选地被一个、两个、三个或更多个各自独立地选自rp的取代基取代；
12、rh是c1-6烷基-o-c(o)-；
13、rp在每次出现时独立地选自由卤素和羟基组成的组；并且
14、ra选自由氢和c1-6烷基组成的组；其中c1-6烷基可以任选地被一个或多个各自独立地选自由卤素、氰基、氧代、羟基和c3-6环烷基组成的组的取代基取代。
15、序列表简述
16、标题为“cls-029pr_abv21373usl1 seq id list_st25.txt”的序列表通过引用整体并入本文，所述序列表包含seq id no:1至seq id no:3，其包括本文所公开的氨基酸序列。序列表已通过efs以ascii文本格式提交。序列表首次创建于2021年6月22日并且大小是7,282字节。
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1.一种由式(I)表示的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(Ia)或式(Ib)表示：
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(Ia-1)或式(Ia-2)表示：
4.如权利要求3所述的化合物，其中R1是氢。
5.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(Ib-1)或式(Ib-2)表示：
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是任选地被一个、两个或三个Rg取代的-C1-6烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中Rg选自卤素、羟基、C1-6烷基和C1-6烷氧基，其中C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被一个、两个、三个或更多个各自独立地选自RP的取代基取代；并且
8.如权利要求6或7所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是-C1-6亚烷基-C3-6环烷基，其中-C1-6亚烷基-C3-6环烷基可以任选地被一个、两个、三个或更多个各自独立地选自Rg的取代基取代。
10.如权利要求
11.如权利要求9或10所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
12.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R2是-C1-6亚烷基-4-6元杂环基，其中所述-C1-6亚烷基-4-6元杂环基可以任选地被一个、两个、三个或更多个各自独立地选自Rg的取代基取代；并且
13.如权利要求12所述的化合物，其中Rh是C1-6烷基-O-C(O)-。
14.如权利要求12或13所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
15.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的组：
16.一种药学上可接受的组合物，所述组合物包含权利要求1-15中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由式(i)表示的化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(ia)或式(ib)表示：
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(ia-1)或式(ia-2)表示：
4.如权利要求3所述的化合物，其中r1是氢。
5.如权利要求2所述的化合物，其中所述化合物由式(ib-1)或式(ib-2)表示：
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r2是任选地被一个、两个或三个rg取代的-c1-6烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中rg选自卤素、羟基、c1-6烷基和c1-6烷氧基，其中c1-6烷基和c1-6烷氧基任选地被一个、两个、三个或更多个各自独立地选自rp的取代基取代；并且
8.如权利要求6或7所述的化合物，其中r2选自由以下组成的组：
9.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中r2是-c1-6亚烷基-c3-6环烷基，其中-c1-6亚烷基-c3-6环烷基可以任...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·博丹，E·P·法尼，J·M·弗罗斯特，P·R·基姆，Z·熊，N·A·巴顿，C·A·M·卡里奥芒福德，C·P·麦克马洪，G·纳诺，
申请(专利权)人：卡里科生命科学有限责任公司，
类型：发明
国别省市：
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