【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学和药物治疗学领域，具体涉及二氢异喹啉类化合物及其医药用途，也涉及所述化合物的药物组合物以及其作为i型干扰素的分泌调节剂，尤其是作为cgas/sting信号通路靶向抑制剂，在制备预防和/或治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、sting，也称为跨膜蛋白173(tmem173)、mpys、mita或eris，是人类tmem173基因编码的蛋白质。cgas/sting信号通路在先天免疫过程中发挥重要作用。当dna感受器cgas(cyclic gmp-amp synthase)监测到病原体dna后诱导产生cgamp(cyclic gmp-amp)；接着cgamp激活干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，stng)来招募sting下游tank结合激酶1(tank-binding kinase 1，tbk1)，通过磷酸化干扰素调节因子3(interferon regulatory factor3，irf3)来诱导ⅰ型干扰素和细胞因子的分泌，并通过一系列的级联反应来激活获得性免疫系统，活化t细胞从而发挥抗肿瘤免疫作用。先天免疫系统的异常激活能够诱发多种疾病，cgas/sting信号通路的分子机制研究为靶向药物研发提供了新思路。
2、cgas/sting信号通路可以通过机体生理过程和药物方法精密调控，包括蛋白质翻译后修饰(磷酸化、泛素化等)、小分子拮抗剂(如h-151、c-176)与激动剂等(如dmxaa、msa-2)。cgas/sting信号
3、靶向抑制cgas/sting信号通路的小分子化合物研究虽处于起步阶段，但其一直是医学生理学领域研究的热点。2018年haag等在《nature》上报道了一类硝基呋喃和吲哚脲类化合物(nature 2018,559,269-273.)，这些化合物通过与sting蛋白上的cys91共价结合来阻断sting活化所诱导的棕榈酰化，进而干扰其在高尔基体组装成多聚体复合物来抑制下游信号通路传导。此外，该类抑制剂还可以抑制小鼠细胞中sting蛋白介导的炎性细胞因子的分泌来减轻小鼠自身炎症疾病的病理特征。2019年，lama等学者在《naturecommunication》上发表了吲哚并哌啶系列化合物(nat.commun.2019,10,2261.)，该类化合物在人类骨髓来源的巨噬细胞(bmmd)中能有效抑制cgas活性。2021年，中国药科大学王琛团队报导了磺酰胺类化合物sn-011，该化合物与sting蛋白的环二核苷酸结合域结合而发挥sting抑制活性，其在trex1-/-小鼠中能强烈抑制炎症和自身免疫性疾病(proc.natl.acad.sci.u s a.2021,118,e2105465118.)。因此，靶向抑制cgas/sting信号通路的小分子抑制剂有望成为自身免疫性疾病的重要治疗药物。
4、近年来，诺华、拜尔、礼来等知名制药公司纷纷加入靶向cgas/sting信号通路的小分子抑制剂的研发中。该类化合物大部分研究尚处于细胞活性验证阶段，目前还没有处于临床研究阶段的小分子抑制剂。因此，亟需研发高活性和成药性的靶向cgas/sting信号通路的小分子抑制剂，从而开发出自身免疫性疾病的治疗药物。
技术实现思路
1、本专利技术目的是提供一种高活性和成药性的靶向cgas/sting信号通路的小分子抑制剂，其可作为用于自身免疫性疾病的治疗药物。
2、本专利技术的第一方面，提供一种式(i)所示的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
3、
4、其中，q选自o或s；
5、r2、r3、r4、r5各自独立地选自氢、卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；
6、或者，r2和r3与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r1取代；
7、或者，r4和r5与它们连接的c原子共同形成氧代基(＝o)、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基；其中，所述取代是指被一个或多个r1取代；
8、环a选自取代或非取代下组基团：c6-c12芳基和5-12元杂芳基；其中，所述取代是指被1-5个r1取代；
9、各r1独立地选自：氢、卤素、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c6烷基、硝基、-co(取代或未取代3-8元杂环基)、-co(取代或未取代c3-c8环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c6烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c6烷基、取代或未取代c1-c6烷基、取代或未取代c2-c6烯基、取代或未取代c2-c6炔基、取代或未取代c1-c6烷氧基、取代或未取代c1-c6烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c6烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-8元杂环基、取代或未取代c3-c8环烷基、取代或未取代5-12元杂芳基、取代或未取代c6-c12芳基、取代或未取代-(c1-c6)亚烷基oc(o)-(c1-c6)亚烷基nh2；其中，所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、氨基、硝基、苄基、c6-c12芳基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、卤代c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、卤代c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基或3-8元杂环基；
10、环b为取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、nh2、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、c6-c12芳基、-c(o)3-8元杂环基、-(c6-c12芳基并3-8元杂环基)、-(3-8元杂环基并c6-c12芳基)、5-14元杂芳基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：卤素、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-so2c1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c6-c12芳基、5-10元杂芳基。
11、在另一优选例中，各r1独立地选自：氢、卤素、羧基、羟本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所示的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-OP(O)(OH)2、羟基、氰基、NH2、硝基、苄基、C1-C6烷基OH、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、3-8元杂环基、C6-C12芳基、-C(O)3-8元杂环基、-(C6-C12芳基并3-8元杂环基)、-(3-8元杂环基并C6-C12芳基)、5-14元杂芳基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：卤素、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、-SO2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基；
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其前药、其对映
4.如权利要求1或2所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A选自以下结构：
5.如权利要求1或2所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B选自以下结构：取代和未取代的6元芳环或5-6元杂芳环、取代和未取代的5-6元杂环；所述杂原子选自：N、O、S，杂原子数目为1、2或3个；
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有式II所示的结构：
7.如权利要求1或2所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，环B选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基；在另一优选例中，环B选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶，取代的定义同权利要求1或4中所述。
8.如权利要求1-7任一项所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下化合物：
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自如权利要求1-8中任一项所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐中的一种或多种；以及任选地药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-9所述化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐或权利要求9所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备cGAS/STING通路靶向抑制剂；或
...【技术特征摘要】
1.式(i)所示的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求1所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，环b为取代或未取代的c1-c6烷基、取代或未取代的c6-c12芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基；所述取代是指被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羧基、-op(o)(oh)2、羟基、氰基、nh2、硝基、苄基、c1-c6烷基oh、c1-c6烷基氨基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c1-c6烷氧基、c3-c8环烷基、3-8元杂环基、c6-c12芳基、-c(o)3-8元杂环基、-(c6-c12芳基并3-8元杂环基)、-(3-8元杂环基并c6-c12芳基)、5-14元杂芳基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：卤素、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷氧基、-so2c1-c6烷基、c1-c6烷基、c1-c6卤代烷基、c6-c12芳基、5-10元杂芳基；
3.如权利要求1或2所述的化合物，或其前药、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体及其混合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，环a选自取代或未取代的下组基团：五元杂芳基、六元芳基、六元杂芳基、-(5-6元杂芳基并苯环)、-(苯并5-6元杂芳基)、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基、[6+6]芳基或稠环、[6+6]杂芳基或稠环、[6+5]杂芳基或稠环、[5+6]杂芳基或稠环、[5+5]杂芳基或稠环，其中，所述取代是指被1、2、3、4或5个r1取代；其中，各r1独立地选自：氢、氟、氯、溴、碘、羧基、羟基、氰基、氨基、-cooc1-c4烷基、硝基、-co(3-6元取代或未取代杂环基)、-co(c3-c6取代或未取代环烷基)、取代或未取代的c6-c12芳基c1-c4烷基、取代或未取代的5-12元杂芳基c1-c4烷基、取代或未取代c1-c4烷基、取代或未取代c2-c4烯基、取代或未取代c2-c4炔基、取代或未取代c1-c4烷氧基、取代或未取代c1-c4烷基酰基、取代或未取代氨基酰基、取代或未取代c1-c4烷基酰胺基、取代或未取代c1-c4烷基氨基、取代或未取代c6-c12芳基氨基、取代或未取代3-6元杂环基、取代或未...
【专利技术属性】
技术研发人员：段文虎，耿美玉，詹正生，谢作权，姚珊燕，王玺渊，周晓倩，张燕，周鸿飞，周荣耀，丁健，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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