【技术实现步骤摘要】
本申请涉及免疫治疗，具体涉及一种hbsag特异性tcr-t细胞与pd-1抑制剂联合在制备治疗hbv感染相关疾病的药物中的用途。
技术介绍
1、肝脏是人体内重要的解毒器官。然而，在各种有害生化因素的刺激下，如果肝脏的功能受损，则有可能会诱发肝癌(hepatic cell carcinoma，hcc)。例如，乙型肝炎病毒(hepatitis b virus，hbv)感染是诱发肝癌的重要因素之一，特别是在中国的肝癌患者中，大多数肝癌患者都呈现hbv阳性。若采用传统的化学药物来直接杀灭乙型肝炎病毒，则很难显著延长肝癌患者的有效生存期，故出现了直接杀灭肝癌细胞的嵌合抗原受体t细胞免疫疗法(chimeric antigen receptor t-cell immunotherapy，car-t)。
2、嵌合抗原受体t细胞免疫疗法是利用以肝癌细胞所表达的磷脂酰肌醇蛋白聚糖(glypican-3，gpc3)为靶点的t细胞来识别和杀灭肝癌细胞。虽然gpc3在75％以上的肝癌中呈现高表达，但是gpc3并非肝癌细胞的特异性抗原，其不仅在肝癌细胞中有表达，在肺、肾、女性生殖系统等正常组织中也有表达。因此，若采用靶向gpc3的car-t细胞来治疗肝癌，该car-t细胞不仅仅会杀灭肝癌细胞，而且也可能会攻击其它正常细胞，造成多器官脱靶效应，不仅会影响受试肝癌患者的身体健康，也导致患者对该种疗法产生不良反应，加重了患者的痛苦。
技术实现思路
1、本申请的一些实施例提供了一种高亲合力的hbsag特异性
2、本申请的实施例采用了以下技术方案：
3、本申请实施例提供了hbsag特异性tcr-t细胞联合pd-1抑制剂，和/或抗病毒药物在制备用于治疗hbv感染相关疾病的药物中的用途。其中tcr-t细胞包含hbsag特异性t细胞抗原受体(t cell antigen receptor，tcr)。tcr包括tcrα链可变区和tcrβ链可变区，tcrα链可变区的αcdr1、αcdr2和αcdr3氨基酸序列分别如seq id no:1、seq id no:2和seq idno:3所示，tcrβ链可变区的βcdr1、βcdr2和βcdr3氨基酸序列分别如seq id no:4、seq idno:5和seq id no:6所示。
4、在本申请的一些实施例中，其中tcrα链可变区氨基酸序列如seq id no:7所示，或者为与seq id no:7具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
5、在本申请的一些实施例中，tcrβ链可变区氨基酸序列如seq id no：8所示，或者为与seq id no:8具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
6、在本申请的一些实施例中，其中tcrα链包含tcrα链恒定区序列。
7、在本申请的一些实施例中，其中tcrβ链包含tcrβ链恒定区序列。tcrα链恒定区序列与tcrβ链恒定区序列的氨基酸序列可以相同或不同。
8、在本申请的一些实施例中，其中tcrα链氨基酸序列如seq id no:9所示，或者为与seq id no:9具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
9、在本申请的一些实施例中，tcrβ链氨基酸序列如seq id no：10所示，或者为与seqid no:10具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
10、在本申请的一些实施例中，其中tcr或tcr的片段能够结合由hla-a*02呈递的乙肝表面抗原多肽(hepatitis b surface antigen polypeptide，hbsag)。hla指代人类白细胞抗原(human leukocyte antigen)。
11、在本申请的一些实施例中，其中乙肝表面抗原多肽包含如seq id no：11或如seqidno：12所示的氨基酸序列，或者乙肝表面抗原多肽由由如seq id no：11和如seq id no：12所示的氨基酸序列组成。
12、在本申请的一些实施例中，其中pd-1抑制剂选自：抗pd-1抗体、抗pd-l1抗体和抗pd-l2抗体。
13、在本申请的一些实施例中，其中pd-1抑制剂选自：纳武利尤单抗(nivolumab)、派姆单抗(或称帕博利珠单抗，潘利珠单抗，pembrolizumab)、阿替利珠单抗(或称阿替珠，atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、度伐利尤单抗(或称德瓦鲁单抗，durvalumab)、特瑞普利单抗(toripalimab)、信迪利单抗(sintilimab)、替雷利珠单抗(tislelizumab)、卡瑞利珠单抗(camrelizumab)。
14、在本申请的一些实施例中，其中抗病毒药物选自：核苷酸类似物或干扰素-γ。
15、在本申请的一些实施例中，其中核苷酸类似物选自拉米夫定(lamivudine)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)、替比夫定(telbivudine)、恩替卡韦(entecavir，etv)、替诺福韦酯(tenofovir disoproxil)或克拉夫定(clevudine)。
16、在本申请的一些实施例中，其中抗病毒药物的给药浓度为5nmol/l-800nmol/l，或0.1mg/kg-20mg/kg。
17、在本申请的一些实施例中，其中pd-1抑制剂的给药浓度在5μg/ml-55μg/ml，或0.1mg/kg-50mg/kg。
18、在本申请的一些实施例中，hbv感染相关疾病选自：肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌。
19、本申请一些实施例提供了一种药物组合物，其包含hbsag特异性tcr-t细胞和pd-1抑制剂，和/或抗病毒药物，其中hbsag特异性tcr-t细胞包含特异性结合hbsag的t细胞抗原受体(tcr)；tcr包括tcrα链可变区和tcrβ链可变区，tcrα链可变区的αcdr1、αcdr2和αcdr3氨基酸序列分别如seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3所示，tcrβ链可变区的βcdr1、βcdr2和βcdr3氨基酸序列分别如seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6所示。
20、在本申请的一些实施例中，其中特异性结合hbsag的tcr-t细胞和pd-1抑制剂,和/或抗病毒药物直接混合、使用前混合或施用时在受试者体内混合。
21、由于采用了上述技术方案，本申请的实施例取得了如下的技术效果：
22、本申请实施例采用hbsag特异性tcr-t细胞联合pd-1抑制剂，和/或抗病毒药物来制备用于治疗hbv感染相关疾病的药物。tcr-t细胞能够特异性结合由hbv所诱发的肝癌细胞表面的hbsag，产生细胞因子，如干扰素-γ(ifn-本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.HBsAg特异性TCR-T细胞联合PD-1抑制剂，和/或抗病毒药物在制备治疗HBV感染相关疾病的药物中的用途，其中所述HBsAg特异性TCR-T细胞包含特异性结合HBsAg的T细胞抗原受体(TCR)；所述TCR包括TCRα链可变区和TCRβ链可变区，所述TCRα链可变区的αCDR1、αCDR2和αCDR3氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示，所述TCRβ链可变区的βCDR1、βCDR2和βCDR3氨基酸序列分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6所示。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述TCRα链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO:7所示，或者为与SEQ ID NO:7具有至少90％序列相同性的氨基酸序列；和/或，所述TCRβ链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO：8所示，或者为与SEQ ID NO:8具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述TCRα链包含TCRα链恒定区序列；和/或，所述TCRβ链包含TCRβ链恒定区序
4.如权利要求3所述的用途，其中所述TCRα链氨基酸序列如SEQ ID NO:9所示，或者为与SEQ ID NO:9具有至少90％序列相同性的氨基酸序列；和/或，所述TCRβ链氨基酸序列如SEQ ID NO：10所示，或者为与SEQ ID NO:10具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
5.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述TCR或所述TCR的片段能够结合由HLA-A*02呈递的乙肝表面抗原多肽。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述乙肝表面抗原多肽包含如SEQ ID NO：11或如SEQID NO：12所示的氨基酸序列，或者所述乙肝表面抗原多肽由由如SEQ ID NO：11和如SEQ IDNO：12所示的氨基酸序列组成。
7.如权利要求1至6任一项所述的用途，其中所述PD-1抑制剂选自：抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体或抗PD-L2抗体；优选地，其中所述PD-1抑制剂选自：Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab、特瑞普利单抗、信迪利单抗、替雷利珠单抗、卡瑞利珠单抗。
8.如权利要求1至7任一项所述的用途，其中所述抗病毒药物选自：核苷酸类似物或干扰素-γ。
9.如权利要求8所述的用途，所述核苷酸类似物选自拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯或克拉夫定。
10.如权利要求1至9任一项所述的用途，所述抗病毒药物的给药浓度为5nmol/L-800nmol/L，或0.1mg/Kg-20mg/Kg；和/或
11.如权利要求1至10任一项所述的用途，所述HBV感染相关疾病选自：肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌。
12.一种药物组合物，其包含HBsAg特异性TCR-T细胞和PD-1抑制剂，和/或抗病毒药物，其中所述HBsAg特异性TCR-T细胞包含特异性结合HBsAg的T细胞抗原受体(TCR)；所述TCR包括TCRα链可变区和TCRβ链可变区，所述TCRα链可变区的αCDR1、αCDR2和αCDR3氨基酸序列分别如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3所示，所述TCRβ链可变区的βCDR1、βCDR2和βCDR3氨基酸序列分别如SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ IDNO:6所示；
...【技术特征摘要】
1.hbsag特异性tcr-t细胞联合pd-1抑制剂，和/或抗病毒药物在制备治疗hbv感染相关疾病的药物中的用途，其中所述hbsag特异性tcr-t细胞包含特异性结合hbsag的t细胞抗原受体(tcr)；所述tcr包括tcrα链可变区和tcrβ链可变区，所述tcrα链可变区的αcdr1、αcdr2和αcdr3氨基酸序列分别如seq id no:1、seq id no:2和seq id no:3所示，所述tcrβ链可变区的βcdr1、βcdr2和βcdr3氨基酸序列分别如seq id no:4、seq id no:5和seq id no:6所示。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述tcrα链可变区的氨基酸序列如seq id no:7所示，或者为与seq id no:7具有至少90％序列相同性的氨基酸序列；和/或，所述tcrβ链可变区的氨基酸序列如seq id no：8所示，或者为与seq id no:8具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
3.如权利要求2所述的用途，其中所述tcrα链包含tcrα链恒定区序列；和/或，所述tcrβ链包含tcrβ链恒定区序列。
4.如权利要求3所述的用途，其中所述tcrα链氨基酸序列如seq id no:9所示，或者为与seq id no:9具有至少90％序列相同性的氨基酸序列；和/或，所述tcrβ链氨基酸序列如seq id no：10所示，或者为与seq id no:10具有至少90％序列相同性的氨基酸序列。
5.如权利要求1-4任一项所述的用途，其中所述tcr或所述tcr的片段能够结合由hla-a*02呈递的乙肝表面抗原多肽。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述乙肝表面抗原多肽包含如seq id no：1...
【专利技术属性】
技术研发人员：张柯，金涛，黄延周，
申请(专利权)人：新加坡星汉德生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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