【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及一种新型噁二唑衍生物及其用途。
技术介绍
1、nadph氧化酶(nox)是可跨生物膜传递电子的具有6个跨膜结构域的酶家族。这些酶通过广泛且特异地调节氧化还原敏感信号传导通路，与多种发病机制相关。通常，电子受体为氧，电子传递反应的产物是超氧化物(superoxide)。因此，nox酶的主要生物学功能是由氧产生活性氧类别(reactive oxygen species，ros)。ros是源于氧的小分子，包括氧自由基(超氧阴离子[*o2]、羟基[ho*]、过氧基[roo*]、烷氧基[ro*]和氢过氧基[hoo*])，以及其他氧化剂和/或易于转化为自由基的非自由基化合物，如过氧化氢(h2o2)。
2、包括帕金森氏症、阿兹海默症等在内的中枢神经系统疾病的多种疾病，在疾病的发作和发展过程中通常会出现氧化应激、炎症、小胶质细胞激活和进行性神经元死亡。在帕金森氏症患者、阿兹海默症患者和肌萎缩侧索硬化症患者的大脑中，nox1、nox2和nox4的表达增加，并且据报道，在疾病诱导的实验动物(由除草剂、lps、mpp+等引起的帕金森氏症动物模型、app过表达的阿兹海默症动物模型，以及sod1突变体肌萎缩侧索硬化症动物模型)中，当nox被敲除或基因失活时，具有神经保护作用。另外，已知nox在癌症生长、血管生成和转移中起着重要作用。据报道，nox在上皮癌，特别是结直肠癌、前列腺癌和乳腺癌中过度表达，并且与k-ras的活性形式有关。此外，抑制nox物质的抗癌效果已在动物实验中得到证实。
3、特别地，在这些疾病与nadph氧
4、在此背景下，近年来对nadph氧化酶的研究显著增加，美国的相关研发经费也相应增加，特别是对nox的研究。然而，新的强效nox抑制剂的研发进展相当缓慢，尽管有望成为疾病靶点，但迄今为止取得的成果相当有限。
5、针对上述问题，本专利技术人鉴定到新型噁二唑衍生物作为nox抑制剂具有优异活性。特别地，本专利技术人发现这种nox抑制剂对神经退行性疾病如帕金森氏症和阿兹海默症、包括各种脑癌在内的癌症以及与抑制血管生成有关的各种疾病具有预防和/或治疗作用，并完成了本公开。
技术实现思路
1、技术问题
2、本公开的目的是提供一种新型噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐。
3、本公开的另一个目的是提供新型噁二唑衍生物或其药学上可接受的盐的用途。
4、技术方案
5、化学式1表示的化合物
6、在一个方面，提供由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐。
7、
8、在上述化学式1中，
9、ra为氢、卤素、-cf3或含有至少一个选自o、s和n的杂原子的5-6元杂芳基，
10、rb为卤素，及
11、n为1或2的任意整数，
12、卤素为f、cl、br或i。
13、在本公开中，含有至少一个选自o、s和n的杂原子的5-6元杂芳基可以是选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基(parazinyl)、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基和吡啶基的至少任意一种。
14、更具体地，上述化学式1表示的化合物可以是以下化学式2表示的化合物或其药学上可接受的盐：
15、
16、在上述化学式2中，
17、ra为氢、卤素、-cf3或含有至少一个选自o、s和n的杂原子的5-6元杂芳基，
18、rb1为氢或卤素，
19、rb2为氢或卤素，以及
20、rb1或rb2至少任意一个是卤素。
21、更具体地，上述化学式1表示的化合物可以是以下化学式3-1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
22、
23、在上述化学式3-1中，
24、ra为氢、卤素、-cf3或含有至少一个选自o、s和n的杂原子的5-6元杂芳基，以及
25、rb为卤素。
26、优选地，ra可以为氢、br、cl、-cf3、呋喃基或噻吩基，以及rb可以为f或i。
27、更具体地，上述化学式1表示的化合物可以是以下化学式3-2表示的化合物或其药学上可接受的盐：
28、
29、在上述化学式3-2中，
30、ra为氢、卤素、-cf3或含有至少一个选自o、s和n的杂原子的5-6元杂芳基，以及
31、rb为卤素。
32、优选地，ra可以为氢、br、cl、-cf3、呋喃基或噻吩基，以及rb可以为f。
33、更具体地，上述化学式1表示的化合物可以是以下化学式4-1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
34、
35、在上述化学式4-1中，
36、rb为卤素。
37、更具体地，上述化学式1表示的化合物可以是以下化学式4-2表示的化合物或其药学上可接受的盐：
38、
39、在上述化学式4-2中，
40、rb为卤素。
41、在另外的实施方式中，优选地，上述化学式1表示的化合物可以是其中ra为f、cl、br、i、cf3、呋喃基、噻吩基或吡咯基，rb为f、cl、br或i，以及n为1的化合物。
42、在另外的实施方式中，优选地，上述化学式1表示的化合物可以是其中ra为h，rb为f、cl、br或i，以及n为1的化合物。
43、在另外的实施方式中，优选地，上述化学式1表示的化合物可以是其中ra为cl、br或cf3，rb为f，以及n为1的化合物。
44、在另外的实施方式中，优选地，上述化学式1表示的化合物可以是其中ra为呋喃基、噻吩基或吡咯基，rb为f，以及n为1的化合物。
45、在另外的实施方式中，优选地，上述化学式1表示的化合物可以是其中ra为br或cl，rb为f，以及n为1的化合物。
46、在另外的实施方式中，优选地，上述化学式1表示的化合物可以是其中ra为h，rb为f或i，以及n为1的化合物。
47、在另外的实施方式中，优选地，上述化学式1表示的化合物可以是其中ra为cf3，rb为f，以及n为1的化合物。
48、在另外的实施方式中，优选地，上述化学式1表示的化合物可以是其中ra为呋喃基，rb为f，以及n为1的化合物。
49、在另外的实施方式中，优选地，上述化学式1表示的化合物可以是其中ra为噻吩基，rb为f，以及n为1的化合物。
50、在另外的实施方式中，优选地，上述化学式2表示的化合物可以是其中ra为f、cl、br、i或cf3，rb1为f、cl、br或i，以及rb2为h。
51、在另外的实施方式中，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中化学式1表示的化合物为以下化学式3-1表示的化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中化学式1表示的化合物为以下化学式3-2表示的化合物：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为选自Cl、Br、CF3、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基和吡啶基的任意一种，
5.根据权利要求4所述的化合物，其中Ra为选自Cl、Br、CF3、呋喃基和噻吩基的任意一种。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中Ra为H，Rb为F或I，以及n为1。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中Ra为选自H、Br、Cl、CF3、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基和吡啶基的任意一种，以及
8.根据权利要求7所述的化合物，其中Ra为选自Cl、Br、CF3、呋喃基和噻吩基的任意一种。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中Ra为H或Cl，以及Rb为F。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种由以下化学式1表示的化合物或其药学上可接受的盐：
2.根据权利要求1所述的化合物，其中化学式1表示的化合物为以下化学式3-1表示的化合物：
3.根据权利要求1所述的化合物，其中化学式1表示的化合物为以下化学式3-2表示的化合物：
4.根据权利要求1所述的化合物，其中ra为选自cl、br、cf3、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基和吡啶基的任意一种，
5.根据权利要求4所述的化合物，其中ra为选自cl、br、cf3、呋喃基和噻吩基的任意一种。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中ra为h，rb为f或i，以及n为1。
7.根据权利要求2所述的化合物，其中ra为选自h、br、cl、cf3、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基、噁唑基和吡啶基的任意一种，以及
8.根据权利要求7所述的化合物，其中ra为选自cl、br、cf3、呋喃基和噻吩基的任意一种。
9.根据权利要求3所述的化合物，其中ra为h或cl，以及rb为f。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中化学式1表示的化合物是选自以下的化合物中的任意一种：
11.一种用于预防或治疗nadph氧化酶(nox)相关疾病的药物组合物，包括：根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述退行性脑疾病为选自帕金森氏症、亨廷顿病、阿兹海默症、轻度认知障碍、老年性痴呆、肌萎缩侧索硬化症、小脑萎缩症、妥瑞氏综合征、弗里德利希共济失调、马查多-约瑟夫病、路易体痴呆、肌张力障碍、进行性核上性麻痹及额颞痴呆的任意一种。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述癌症为选自脑癌、神经内分泌癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肝癌、支气管癌、鼻咽癌、喉癌、胰腺癌、膀胱癌、肾上腺癌、结直肠癌、结肠癌、宫颈癌、前列腺癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及输尿管癌的任意一种。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中所...
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