【技术实现步骤摘要】
本公开属于医药领域，涉及一种通式(i)所示的酰胺类化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为tyk2抑制剂的用途和在制备用于治疗和/或预防由tyk2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
技术介绍
1、细胞因子信号传导在控制免疫细胞的生长、分化、功能和交流中起关键作用。受体结合的janus激酶(jaks)以及信号转导和转录激活因子(stats)的作用介导了多种细胞因子信号转导途径。
2、jak家族成员，包括jak1、jak2、jak3和tyk2，是细胞因子受体相关的非受体酪氨酸蛋白激酶，在刺激和寡聚这些受体后，jak分子被激活并使受体酪氨酸残基磷酸化以充当停靠位点，以用于随后的stat蛋白募集和磷酸化。反过来，磷酸化的stat蛋白则二聚化，转运至细胞核并激活介导细胞因子诱导的应答的基因的转录。这些细胞因子介导的jak/stat通路受到严格调控，功能异常的jak/stat活性已被证明是许多免疫和自身免疫性疾病，炎性疾病以及细胞转化的标志。
3、酪氨酸激酶2(tyk2)是jak家族中第一个被鉴定的成员，各种细胞因子途径的组成部分，导致stat依赖的基因转录和细胞因子的特定功能响应，包括白介素12/-23家族(il-12/il-23，具有共同的p40亚基)，i型干扰素(ifn)家族以及il-6和il-10家族。tyk2介导的细胞因子信号传导在自身免疫性疾病和炎性疾病的发病机制中起着关键作用。具体而言，il-23(含有p40和p19亚基的异二聚体)对于t辅助细胞17(th1
4、多项研究证据表明tyk2在上述自身免疫性疾病发病机理中的重要性。例如，发现体内tyk2失活或受化学抑制的啮齿动物在银屑病，多发性硬化症和炎症性肠病等实验性自身免疫疾病模型中表现出抗病力。人群研究发现，在墨西哥mestizo人群中，携带tyk2活性缺失变体(如rs12720356和rs34536443)的儿童和成年人sle发生减少。此外，在北欧，英国和中国汉族人群中，tyk2 snp突变也报道与sle相关。全基因组关联研究(gwas)发现tyk2的几种活性缺失变体与抵抗炎症性疾病显著相关，包括多发性硬化症、银屑病、克罗恩病、狼疮和类风湿性关节炎，进一步表明tyk2在广泛的自身免疫疾病中具有重要作用。
5、由此可见，开发抑制tyk2介导的细胞因子信号传导途径作用的药物针对人类自身免疫性疾病有潜在的治疗益处。实际上，已显示出高度选择性的变构tyk2抑制剂bms986165可有效阻断il-12/il-23和i型ifn信号通路，从而在多种实验性自身免疫疾病模型(银屑病、sle和ibd)中显示出显著药效。此外，2期临床试验结果报道，该药物在中度至重度斑块状银屑病患者中达到疗效主要终点，且有良好的风险效益比。在服用bms986165 12周后，多数患者的银屑病面积和严重指数评分下降超过75％(pasi 75)，有些患者pasi评分下降超过90％(pasi 90)，进一步说明了tyk2这一靶点在自身免疫性疾病治疗领域的有效性及潜力。
6、公开的tyk2抑制剂的专利申请包括wo2014074661a1、wo2020086616a1、wo2020092196a1、wo2020156311a1、wo2019023468a1、wo2020163778a1、wo2020081508a1、wo2021092246a1、wo2021162942a1等。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是提供一种通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐：
2、
3、其中：
4、r0选自多环环烷基、多环杂环基、多环芳基和多环杂芳基，所述多环环烷基、多环杂环基、多环芳基和多环杂芳基各自所含的环数量不少于三个，且
5、所述多环环烷基、多环杂环基、多环芳基和多环杂芳基各自独立地任选被一个或多个r10取代；
6、g1选自n、nr9和cr’；
7、g2为n或c；
8、g3为n或c；
9、r1选自氢原子、氘原子、烷基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基；所述的烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被一个或多个r01所取代；
10、r2、r4、r5、r7和r9相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、烷氧基、氘本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：
3.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其为通式(IIIM)或(IIIM’)所示的化合物，或其可药用的盐：
4.根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物，或其可药用的盐：
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其为通式(VI)所示的化合物，或其可药用的盐：
6.根据权利要求5所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：L1为CH2，和/或L2选自CH2O、OCH2、O和优选地，L1为CH2，和/或L2选自CH2O、OCH2和O。
7.根据权利要求2、3、5或6所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：环Cy为3至6元环烷基或3至6元杂环基；优选地，环Cy为3至6元环烷基；更优选地，环Cy为环丙基。
8.根据权利要求2、3、4或7所述的通式(I)所示的化合物
9.根据权利要求2、4或8所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：环B为环丁基或环戊基。
10.根据权利要求1至9任一所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：R1选自氮杂螺[2.4]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、环丁基、吡咯烷基、环丙基亚甲基、丁基、氮杂环丁基亚甲基和螺[2.2]戊烷-1-基；所述的氮杂螺[2.4]庚烷基、环丙基、环丁基、吡咯烷基、环丙基亚甲基、丁基和氮杂环丁基亚甲基各自独立地任选被选自氧代基、F、羟基、甲基、甲氧基和环丙基中的一个或多个所取代；优选地，R1选自
11.根据权利要求1至10任一所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：R4为氢原子，且R5为C1-6烷基；优选地R4为氢原子，且R5为甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物，或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
13.一种通式(IA)所示的化合物或其盐：
14.根据权利要求13所述的通式(IA)所示的化合物或其盐，其选自以下任一结构：
15.一种制备通式(I)所示的化合物或其可药用的盐的方法，该方法包括：
16.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备TYK2抑制剂中的用途。
18.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由TYK2介导的或依赖性的疾病或病症的药物中的用途。
19.根据权利要求1至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐或根据权利要求16所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防增生性疾病、代谢性疾病、变应性疾病、炎性疾病和自身免疫性疾病的药物中的用途；优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自关节炎、类风湿性关节炎、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤性红斑狼疮、炎症性肠病、银屑病、银屑病关节炎、肠道疾病、克罗恩病、干燥综合征、系统性疾病硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、败血症、脓毒性休克、志贺氏菌病、胰腺炎、肾小球性肾炎、自发性肾炎、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、白癜风、特应性皮炎、重症肌无力、强直性脊柱炎、寻常型天疱疮、肺出血肾炎综合征、抗磷脂综合症、特发性血小板减少症、ANCA相关性小血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺炎、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病、慢性脱髓鞘性多发性神经病、斑秃和化脓性汗腺炎；更优选地，所述的炎性疾病或自身免疫性疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病或炎症性肠病；所述的代谢性疾病优选为糖尿病；所述的增生性疾病优选为癌症；所述的癌症优选选自乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、脑癌、皮肤癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、输卵管肿瘤、腹膜肿瘤、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、头颈癌、白血...
【技术特征摘要】
1.一种通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐：
2.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：
3.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其为通式(iiim)或(iiim’)所示的化合物，或其可药用的盐：
4.根据权利要求1或2所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其为通式(iv)所示的化合物，或其可药用的盐：
5.根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其为通式(vi)所示的化合物，或其可药用的盐：
6.根据权利要求5所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：l1为ch2，和/或l2选自ch2o、och2、o和优选地，l1为ch2，和/或l2选自ch2o、och2和o。
7.根据权利要求2、3、5或6所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：环cy为3至6元环烷基或3至6元杂环基；优选地，环cy为3至6元环烷基；更优选地，环cy为环丙基。
8.根据权利要求2、3、4或7所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：q为o，和/或l为键或o；优选地，q为o，和/或l为o。
9.根据权利要求2、4或8所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：环b为环丁基或环戊基。
10.根据权利要求1至9任一所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：r1选自氮杂螺[2.4]庚烷基、双环[1.1.1]戊烷基、环丙基、环丁基、吡咯烷基、环丙基亚甲基、丁基、氮杂环丁基亚甲基和螺[2.2]戊烷-1-基；所述的氮杂螺[2.4]庚烷基、环丙基、环丁基、吡咯烷基、环丙基亚甲基、丁基和氮杂环丁基亚甲基各自独立地任选被选自氧代基、f、羟基、甲基、甲氧基和环丙基中的一个或多个所取代；优选地，r1选自
11.根据权利要求1至10任一所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其中：r4为氢原子，且r5为c1-6烷基；优选地r4为氢原子，且r5为甲基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的通式(i)所示的化合物，或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
13.一种通式(ia)所示的化合物或其盐：
14.根据权利要求13所述的通式(ia...
【专利技术属性】
技术研发人员：李心，董怀德，桂斌，陈一千，贺峰，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。