【技术实现步骤摘要】
技术介绍
1、janus激酶(jaks)是一类非受体型酪氨酸激酶，在调节淋巴-造血系统起到关键作用。janus激酶通过酪氨酸磷酸化，激活信号转导和转录因子蛋白，以提供细胞因子的信号快速转录途径，已知janus信号传导与过敏、哮喘、自身免疫疾病、实体癌和血癌有关。
2、tec激酶家族是近年来研究广泛的胞浆内蛋白酪氨酸激酶分子，有5个家族成员：btk、tec、itk、bmx和txk，与免疫细胞关系最密切的为btk激酶和itk激酶。
3、janus激酶和基于tec的激酶在炎性疾病、自身免疫疾病、增殖性疾病和免疫介导的疾病发展有关的t细胞/或b细胞的激活中起重要作用，其抑制剂可用于自身免疫性疾病、炎症反应以及恶性肿瘤等的防治。目前已经有近10种小分子janus激酶抑制剂获得上市资格，还有一些抑制剂正处于临床研究阶段。
4、韩国株式会社大熊制药专利cn 111527091 a公开了一种激酶抑制剂，其对激酶，特别是酪氨酸激酶具有显著的抑制效果。结构如下：
5、
6、式1化合物的关键手性中间体ⅳ，结构如下：
7、
8、目前关于化合物ⅳ的合成，国内外曾有过报道。例如专利cn117062811a报道了该化合物的制备方法，通过将对映异构体混合物进行手性sfc分离得到光学纯的产物。该方法收率低，设备昂贵，操作复杂，分离难度大，且成本昂贵，不适合工业化生产。具体方法如下所示：
9、
10、专利wo2010016005a1通过mitsunobu反
11、
12、基于目前合成中间体ⅳ方法的不足，我们在此基础上进行了工艺改进，使用酮还原酶选择性还原，高立体选择性地得到目标化合物ⅳ，收率高，绿色环保，成本低，便于工业化生产。
技术实现思路
1、本专利技术提供一种激酶抑制剂手性中间体的制备方法：化合物ⅲ在d-葡萄糖供氢条件下，使用酮还原酶催化还原得到化合物ⅳ，
2、
3、其中，r为保护基bn、boc或cbz。
4、进一步地，所述化合物ⅲ与d-葡萄糖的摩尔比为1:1.2～3.0；
5、进一步地，所述酮还原酶与化合物iii的质量比为1:0.1～1.0，优选1:0.2～0.4；
6、进一步地，所述制备方法的反应温度为25～40℃；
7、进一步地，所述制备方法的反应液ph在6.5～8.0。
8、本专利技术提供一种激酶抑制剂手性中间体的制备方法：化合物ⅱ与氧化剂反应，得到化合ⅲ，
9、
10、其中，r如通式iii中定义。
11、进一步地，所述氧化剂选自dess-martin氧化剂、次氯酸钠或四甲基哌啶氧化物；
12、进一步地，所述制备方法的反应温度为0～30℃，优选为18℃；
13、进一步地，所述化合物ⅱ与氧化剂的摩尔比为1:1.5～5.0，优选为1:2～3.1。
14、本专利技术提供了一种激酶抑制剂手性中间体的制备方法：化合物ⅰ与氟化物在加热条件下得到化合物ⅱ，
15、
16、其中，r如通式iii中定义。
17、进一步地，所述氟化物选自三乙胺三氢氟酸盐、四氟硼酸或者吡啶氢氟酸；
18、进一步地，所述制备方法的反应温度为20～110℃，优选为70-100℃；
19、进一步地，所述化合物i与氟化物的摩尔比为1:0.6～5.0，优选为1:1.0～3.0。
20、本专利技术提供了一种激酶抑制剂手性中间体的制备方法，具体包括如下步骤：
21、
22、步骤a：化合物ⅰ与氟化物在加热条件下得到化合物ⅱ；
23、步骤b：化合物ⅱ与氧化剂反应，得到化合ⅲ；
24、步骤c：化合物ⅲ在d-葡萄糖供氢条件下，使用酮还原酶催化还原得到化合物ⅳ；
25、其中，r如通式iii中定义。
26、进一步地，所述步骤a中的氟化物选自三乙胺三氢氟酸盐、四氟硼酸或者吡啶氢氟酸。
27、进一步地，所述步骤b中的氧化剂选自dess-martin氧化剂、次氯酸钠或四甲基哌啶氧化物。
28、进一步地，所述制备方法，具体包括如下步骤：
29、步骤a：在常温下，向25g的化合物ⅰ中加入12.4g的吡啶氢氟酸盐(1.0eq)，随后升温到100℃，再搅拌10h，加入50ml的dcm稀释反应液，将反应液滴加到0℃的饱和碳酸钠溶液淬灭，分液后将水相每次用50ml的dcm萃取2次，合并dcm相用无水硫酸钠干燥后，再浓缩得到粗品，粗品柱层析分离纯化，得到纯化合物ⅱ；
30、步骤b：在0℃下，将5g化合物ⅱ溶解在100ml的dcm中，分批加入5.3g的次氯酸钠(3.1eq)，反应液在0℃左右搅拌0.5h后，移至室温18℃左右搅拌反应20h，将反应液降温至0℃，加入饱和的碳酸氢钠溶液至不产生气泡，分液后水相每次用50ml的dcm萃取2次，合并有机相用无水硫酸钠干燥后，再浓缩得到粗品，粗品柱层析分离纯化，得到纯化合物ⅲ；
31、步骤c：将27.4g(3.0eq)d-葡萄糖溶解到500ml ph为8.0的磷酸钠缓冲液中，再依次加入2.0g的酮还原酶，0.2g的gdh，0.1g的nadp和0.1g的nad，将10.0g溶解到50ml甲醇中的化合物ⅲ加入到上述溶液里，30℃搅拌反应20h。加入300ml的乙酸乙酯搅拌后，用硅藻土过滤反应液，滤液进行分液，水相用300ml的乙酸乙酯萃取2次，合并有机相用无水硫酸钠干燥后，过再浓缩得到化合物ⅳ。
32、本专利技术取得的有益效果：
33、1.本专利技术在步骤c中不产生化合物ⅳ的异构体，从而不需要再用手性sfc进行分离纯化，也不需要用mitsunobu方法对产生的异构体进行构型翻转。本申请的化合物ⅳ的制备工艺大大降低了整个工艺的生产成本，整体收率高，对环境污染小，操作简便，适用于工业化大规模生产应用。
34、2.本专利技术步骤c的合成在磷酸钠缓冲水溶液中进行，常温反应，操作简便，试剂价格便宜，进一步降低了生产成本，更加有利于工业化生产；
35、综上，本合成工艺反应条件较为温和，操作简便，试剂价格便宜，进一步降低了生产成本，直接得到单一构型的化合物ⅳ且无副产物产生，避免了异构体分离纯化的步骤，以高收率得到了高纯度的化合物ⅳ。
本文档来自技高网...【技术保护点】
1.一种激酶抑制剂手性中间体的制备方法，其特征在于，化合物Ⅲ在D-葡萄糖供氢条件下，使用酮还原酶催化还原得到化合物Ⅳ，
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ与D-葡萄糖的摩尔比为1：1.2～3.0；
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：化合物Ⅱ与氧化剂反应，得到化合Ⅲ，
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自Dess-Martin氧化剂、次氯酸钠或四甲基哌啶氧化物；
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：化合物Ⅰ与氟化物在加热条件下得到化合物Ⅱ，
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述氟化物选自三乙胺三氢氟酸盐、四氟硼酸或者吡啶氢氟酸；
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的氟化物如权利要求4中所定义。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中的氧化剂如权利要求6中所定义。
10.如
...【技术特征摘要】
1.一种激酶抑制剂手性中间体的制备方法，其特征在于，化合物ⅲ在d-葡萄糖供氢条件下，使用酮还原酶催化还原得到化合物ⅳ，
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物ⅲ与d-葡萄糖的摩尔比为1：1.2～3.0；
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，还包括以下步骤：化合物ⅱ与氧化剂反应，得到化合ⅲ，
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述氧化剂选自dess-martin氧化剂、次氯酸钠或四甲基哌啶氧化物；
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于...
【专利技术属性】
技术研发人员：谭强，张松，刘凛威，胡同军，朱华，王颖，
申请(专利权)人：四川青木制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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