提供了用于治疗干眼障碍的方法和组合物。特别地，本公开提供了用于调节受试者中的WNT信号传导以调节产生泪液的腺泡细胞的再生以治疗水缺乏干眼病的方法和组合物。
1、泪腺是位于大多数脊椎动物的上眼睑外侧部分下方的外分泌腺。泪腺产生泪液膜，所述泪液膜通过泪管分泌，并与眼睛健康有关(参见yao&zhang第939页)。该膜保持角膜表面和内眼睑湿润并保护角膜和结膜上皮免于物理损伤以及免于免疫反应(参见同上)。
2、泪腺障碍和损伤可引起显著的眼部疾病病理，尤其是干眼病(dartt,oculardisease第105页)。干眼病的特征在于泪液膜渗透压增加和眼表面炎症(参见同上)。泪液的不充分产生可能导致刺激、疼痛和对眼表面的潜在损害。
4、在水缺乏干眼的情况下，泪腺经常发炎，导致产生泪液液体的腺泡细胞的萎缩和细胞死亡。在腺泡细胞丧失后，泪液产生问题恶化，导致恶性炎症-萎缩周期的加强。因此，泪腺是水缺乏干眼中的靶标。
5、目前，水缺乏和蒸发性干眼病都是通过在眼表面上局部施用人工泪液和/或抗炎剂来治疗(参见同上第106页)。只有少数治疗通过全身施用抗炎剂、所谓的促分泌剂、免疫抑制剂和性激素靶向泪腺本身(参见同上)。这些治疗方法中没有一种直接处理泪腺(包括产生泪液的腺泡细胞)的萎缩和/或损伤。因此，对用于再生腺泡细胞、恢复内源性泪液产生和破坏炎症和萎缩的循环的试剂和方法存在极大的未满足的需求。
>1、本说明书提供了通过泪腺和/或泪腺腺泡细胞的激活和/或再生来治疗干眼障碍的方法及其组合物。2、在一方面，本专利技术包括在受试者中再生泪腺腺泡细胞、祖细胞、导管细胞、肌上皮细胞或免疫细胞的方法，包括向受试者施用wnt信号传导调节剂。在实施方案中，wnt信号传导调节剂可以是工程化的wnt信号传导调节剂。在另一个实施方案中，wnt信号传导调节剂是工程化的wnt激动剂或超激动剂，或工程化的wnt拮抗剂。在特定的实施方案中，细胞是上皮干细胞和/或祖细胞，例如泪腺上皮干细胞和/或祖细胞。
3、在再生泪腺腺泡细胞的方法的实施方案中，wnt信号传导调节剂可以包含至少一种工程化的双特异性全长igg抗体，所述工程化的双特异性全长igg抗体直接激活经典wnt信号传导通路。在任意实施方案中，工程化的wnt激动剂可以选自：(i)wnt3a；(ii)wnt模拟物；或(iii)r-脊椎蛋白模拟物。wnt模拟物可以是swaptm化合物。r-脊椎蛋白模拟物可以是sweetstm化合物。
4、在再生泪腺腺泡细胞的方法的实施方案中，wnt信号传导调节剂可以影响以下任何一个或多个的表达：fzd1、fzd2、fzd5、fzd7、fzd8以及lrp6和/或lrp5。例如，wnt信号传导调节剂可以靶向以下任一个或多个：fzd1、fzd2和fzd7；或fzd5和fzd8中的任一个或多个，同时也靶向lrp6和/或lrp5。对于另一个示例，wnt信号传导调节剂可以影响以下任一个或多个的表达：fzd1、fzd2和fzd7。
5、在再生泪腺腺泡细胞的方法的一个实施方案中，方法进一步包括施用以下至少一种的步骤：rspo2、rspo2片段和工程化的rspo2模拟物。
6、在任何实施方案中，wnt信号传导调节剂的浓度可以是≥1nm。在任何实施方案中，wnt信号传导调节剂可以以治疗有效量施用。在任何实施方案中，受试者可以是活的哺乳动物。在任何实施方案中，受试者可以是人患者。
7、在另一方面，本专利技术包括治疗受试者的泪腺障碍的方法，所述方法包括向受试者施用wnt信号传导调节剂。在实施方案中，wnt信号传导调节剂可以是工程化的wnt信号传导调节剂。在另一个实施方案中，wnt信号传导调节剂是工程化的wnt激动剂或工程化的wnt拮抗剂。在进一步的实施方案中，wnt信号传导调节剂是工程化的wnt超激动剂。
8、在治疗泪腺障碍的方法的实施方案中，wnt信号传导调节剂可以包含至少一种直接激活经典wnt信号传导通路的工程化双特异性全长igg抗体。在任何实施方案中，工程化的wnt激动剂可以选自：(i)wnt3a；(ii)wnt模拟物；或(iii)r-脊椎蛋白模拟物。wnt模拟物可以是swaptm化合物。r-脊椎蛋白模拟物可以是sweetstm化合物。
9、在治疗泪腺障碍的方法的实施方案中，wnt信号传导调节剂可影响以下任一个或多个的表达：fzd1、fzd2、fzd5、fzd7、fzd8以及lrp6，和/或lrp5。例如，wnt信号传导调节剂可以靶向以下任何一个或多个：fzd1、fzd2和fzd7；或fzd5和fzd8中的任一个或多个，同时也靶向lrp6和/或lrp5。对于另一个示例，wnt信号传导调节剂可以影响以下任一个或多个的表达：fzd1、fzd2和fzd7。
10、在治疗泪腺障碍的方法的一个实施方案中，方法进一步包括施用以下至少一种的步骤：rspo2、rspo2片段和工程化的rspo2模拟物。
11、在治疗泪腺障碍的方法的任何实施方案中，wnt信号传导调节剂的浓度可以是≥1nm。在任何实施方案中，wnt信号传导调节剂可以以治疗有效量施用。在任何实施方案中，受试者可以是活的哺乳动物。在任何实施方案中，受试者可以是人患者。
12、在另一方面，本专利技术包括用于治疗受试者的干眼障碍的组合物，组合物包含wnt信号传导调节剂。在组合物的任何实施方案中，干眼障碍可以是由于干燥综合征障碍、慢性移植物抗宿主病(cghvd)、类风湿性关节炎(ra)、斯蒂芬约翰逊综合征、眼红斑痤疮、化疗、放射肿瘤学治疗、糖尿病、狼疮等。
13、在组合物的实施方案中，wnt信号传导调节剂可以包含至少一种工程化的双特异性全长igg抗体，所述工程化的双特异性全长igg抗体直接激活经典wnt信号传导通路。至少一种工程化的双特异性全长igg抗体可以对fzd1、fzd2、fzd5、fzd7、fzd8以及lrp6和/或lrp5中的任一个或多个具有特异性。
14、在实施方案中，组合物可以进一步包含抗炎剂或泪腺促分泌素。
15、在组合物的任何实施方案中，组合物可以包含治疗有效量的每种组分。
16、在组合物的任何实施方案中，受试者可以是活的哺乳动物。在组合物的任何实施方案中，受试者可以是人患者。
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【技术保护点】
1.再生受试者的泪腺细胞的方法，其包括向所述受试者施用WNT信号传导调节剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述泪腺细胞是腺泡细胞、祖细胞、导管细胞、肌上皮细胞或免疫细胞。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂是工程化的WNT信号传导调节剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述工程化的WNT信号传导调节剂是WNT激动剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂是包含E3连接酶结合结构域的工程化的WNT超激动剂，所述E3连接酶结合结构域选自：突变型R-脊椎蛋白(RSPO)蛋白；以及特异于E3连接酶的抗体或其功能片段。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂包含至少一种工程化的双特异性IgG抗体或其抗原结合片段，所述工程化的双特异性IgG抗体或其抗原结合片段直接激活经典WNT信号传导通路。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述双特异性IgG抗体或其抗原结合片段包含对至少一种FZD受体特异的结合组合物和对至少一种LRP受体特异的结合组合物。p>
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂选自：(i)WNT3a；(ii)WNT模拟物；或(iii)R-脊椎蛋白模拟物；
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂结合由以下组成的组：Fzd5和Fzd8，以及Lrp6和/或Lrp5。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂包含一种或多种选自以下的多肽：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ IDNO:6、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:14、SEQ ID NO:15、SEQ ID NO:16，以及以上的任何异构体或同系物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂包含：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括共同施用至少一种选自以下的分子：RSPO2、RSPO2片段和工程化的RSPO2模拟物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者由于泪腺障碍而需要泪腺细胞再生。
16.根据权利要求15所述的方法，其中泪腺障碍是干眼病。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述干眼病是由以下引起的：干燥综合征、慢性移植物抗宿主病(cGHVD)、类风湿性关节炎(RA)、斯蒂芬约翰逊综合征、眼红斑痤疮、化疗、放射肿瘤学治疗、糖尿病、狼疮或睑板腺障碍(MGD)。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述干眼病是干燥综合征。
19.治疗受试者的泪腺障碍的方法，其包括向所述受试者施用WNT信号传导调节剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂是工程化的WNT信号传导调节剂。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂是工程化的WNT激动剂。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂包含至少一种工程化的双特异性抗体或其抗原结合片段，所述双特异性抗体或其抗原结合片段直接激活经典WNT信号传导通路。
23.根据权利要求19所述的方法，其中所述工程化的WNT激动剂选自：(i)WNT3a；(ii)WNT模拟物；或(iii)R-脊椎蛋白模拟物。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂能结合：
25.根据权利要求19所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂能结合：
26.根据权利要求20所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂能结合：
27.根据权利要求19所述的方法，其中所述WNT信号传导调节剂包含选自以下的序列：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:6、SEQID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.再生受试者的泪腺细胞的方法，其包括向所述受试者施用wnt信号传导调节剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述泪腺细胞是腺泡细胞、祖细胞、导管细胞、肌上皮细胞或免疫细胞。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述wnt信号传导调节剂是工程化的wnt信号传导调节剂。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述工程化的wnt信号传导调节剂是wnt激动剂。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述wnt信号传导调节剂是包含e3连接酶结合结构域的工程化的wnt超激动剂，所述e3连接酶结合结构域选自：突变型r-脊椎蛋白(rspo)蛋白；以及特异于e3连接酶的抗体或其功能片段。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述wnt信号传导调节剂包含至少一种工程化的双特异性igg抗体或其抗原结合片段，所述工程化的双特异性igg抗体或其抗原结合片段直接激活经典wnt信号传导通路。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述双特异性igg抗体或其抗原结合片段包含对至少一种fzd受体特异的结合组合物和对至少一种lrp受体特异的结合组合物。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述wnt信号传导调节剂选自：(i)wnt3a；(ii)wnt模拟物；或(iii)r-脊椎蛋白模拟物；
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述wnt信号传导调节剂结合由以下组成的组：fzd5和fzd8，以及lrp6和/或lrp5。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述wnt信号传导调节剂包含一种或多种选自以下的多肽：seq id no:1、seq id no:2、seq id no:3、seq id no:4、seq id no:5、seq idno:6、seq id no:7、seq id no:8、seq id no:9、seq id no:10、seq id no:11、seq id no:12、seq id no:13、seq id no:14、seq id no:15、seq id no:16，以及以上的任何异构体或同系物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述wnt信号传导调节剂包含：
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括共同施用至少一种选自以下的分子：rspo2、rspo2片段和工程化的rspo2模拟物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受试者是哺乳动物。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受试者由于泪腺障碍而需要泪腺细胞再生。
16.根据权利要求15所述的方法，其中泪腺障碍是干眼病。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述干眼病是由以下引起的：干燥综合征、慢性移植物抗宿主病(cghvd)、类风湿性关节炎(ra)、斯蒂芬约翰逊综合征、眼红斑痤疮、化疗、放射肿瘤学治疗、糖尿病、狼疮或睑板腺障碍(mgd)。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述干眼病是干燥综合征。
19.治疗受试者的泪腺障碍的方法，其包括向所述受试者施用wnt信号传导调节剂。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述wnt信号传导调节剂是工程化的wnt信号传导调节剂。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述wnt信号传导调节剂是工程化的wnt激动剂。
22.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：李阳，阮俊辉，约里克·波斯特，叶文琛，
申请(专利权)人：瑟罗泽恩奥普瑞汀公司，
类型：发明
国别省市：
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