【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本公开涉及吡啶-3-甲酸酯化合物、含有其的药物组合物，以及此类化合物作为cav1.2激活剂用于治疗精神障碍中的钙信号传导缺陷和/或突触功能障碍的用途，所述精神障碍包含精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症和物质使用障碍；神经发育障碍，如注意力缺陷多动障碍、费伦-麦克德米德综合征(phelan-mcdermid syndrome)和其它自闭症谱系障碍；神经退行性病症，如多发性硬化症、额颞叶痴呆和阿尔茨海默氏病(alzheimer'sdisease)；以及心脏病状，如布鲁格达综合征(brugada syndrome)、短qt综合征和早期复极综合征。
技术介绍
1、人类基因组学的进步揭示了精神障碍的遗传基础。精神分裂症的全基因组关联研究(gwas)已经确定了一百多个疾病相关基因座，包含cav1.2和其它参与神经元钙信号传导的基因。一项跨障碍gwas分析已确定cav1.2及其通道形成β亚基(cacnb2)与精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症、adhd和自闭症谱系障碍密切相关。除了来自gwas的证据外，精神分裂症患者的外显子组测序显示，cav1.2和神经元钙信号传导通路的其它基因成员(包含cacna2d、cacnb和camk2基因)中的破坏性突变富集。cav1.2已被证明对神经元分化和迁移、轴突生长、突触信号传导、基因表达和大脑可塑性很重要。其已被证明在大脑的情绪、学习和记忆、执行功能和奖励应答中发挥作用。
2、cav1.2在全身广泛表达，并在包含心血管系统在内的多个器官系统中发挥主要作用；然而，cav1.2在心血管系统中的生
3、钙通道激活剂先前已有报道，但由于其对心血管系统的影响，对其用于神经精神障碍的进一步研究受到限制。事实上，这些分子中的许多分子最初被研究和开发用于心力衰竭的潜在治疗用途。大多数与精神病gwas研究相关的cav1.2 snp存在于基因的内含子中，并且这些风险snp已被证明与mrna表达的减少有关，在许多情况下，这会导致钙电流幅度的整体降低。因此，能够增加整体电流幅度的小分子可能对患者最有利。
技术实现思路
1、本公开提供了根据式(i)的化合物或其药学上可接受的盐
2、
3、其中：
4、r1选自c1-6烷基和c1-6卤代烷基，例如，c1-6氟烷基；
5、r2选自h和卤基，例如，f；并且
6、r3选自c1-6烷基(例如，c1-4烷基)和c3-8环烷基，其中的每一者任选地被一个至三个卤基(例如，f)取代。
7、在第二方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
8、在第三方面，本公开提供了式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中，特别是用于治疗以下疾病：精神障碍，
9、包含精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症或物质使用障碍；神经发育障碍，如注意力缺陷多动障碍、费伦-麦克德米德综合征或其它自闭症谱系障碍；神经退行性病症，如多发性硬化症、额颞叶痴呆或阿尔茨海默氏病；以及心脏病状，如布鲁格达综合征、短qt综合征或早期复极综合征。
10、在第四方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的以下疾病方法：精神障碍，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症或物质使用障碍；神经发育障碍，如adhd、费伦·麦克德米德综合征或自闭症谱系障碍；神经退行性病症，如多发性硬化症、额颞叶痴呆或阿尔茨海默氏病；或心脏病状，如布鲁格达综合征、短qt综合征或早期复极综合征，所述方法包括施用治疗有效量的本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
11、在第五方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的以下疾病方法：精神障碍，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症或物质使用障碍；神经发育障碍，如adhd、费伦·麦克德米德综合征或自闭症谱系障碍；神经退行性病症，如多发性硬化症、额颞叶痴呆或阿尔茨海默氏病；或心脏病状，如布鲁格达综合征、短qt综合征或早期复极综合征，所述方法包括施用本公开的化合物或其药学上可接受的盐。
12、在第六方面，本公开提供了本公开的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗以下疾病的药物：精神障碍，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症或物质使用障碍；神经发育障碍，如adhd、费伦·麦克德米德综合征或自闭症谱系障碍；神经退行性病症，如多发性硬化症、额颞叶痴呆或阿尔茨海默氏病；或心脏病状，如布鲁格达综合征、短qt综合征或早期复极综合征。
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1.一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
2.一种根据式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其具有式(Ia)
4.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其具有式(Ib)
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是CH3。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是CF3。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是CHF2。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R1是CH2F。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是H。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中R2是F。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3是C1-4烷基，其任选地被一个至三个F取代，例如CHFCH3。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中R3是环丙基，其任选地被一个至三个F取代。
13.根据权利要求1至10中
14.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其选自由以下组成的组：
15.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗精神障碍，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症或物质使用障碍；神经发育障碍，如注意力缺陷多动障碍(ADHD)、费伦-麦克德米德综合征(Phelan-McDermid Syndrome)或其它自闭症谱系障碍；神经退行性病症，如多发性硬化症、额颞叶痴呆或阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)；或心脏病状，如布鲁格达综合征(Brugada Syndrome)、短QT综合征或早期复极综合征。
18.一种治疗有需要的受试者的以下疾病的方法：精神障碍，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症或物质使用障碍；神经发育障碍，如ADHD、费伦·麦克德米德综合征或自闭症谱系障碍；神经退行性病症，如多发性硬化症、额颞叶痴呆或阿尔茨海默氏病；或心脏病状，如布鲁格达综合征、短QT综合征或早期复极综合征，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
19.一种治疗有需要的受试者的以下疾病的方法：精神障碍，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症或物质使用障碍；神经发育障碍，如ADHD、费伦·麦克德米德综合征或自闭症谱系障碍；神经退行性病症，如多发性硬化症、额颞叶痴呆或阿尔茨海默氏病；或心脏病状，如布鲁格达综合征、短QT综合征或早期复极综合征，所述方法包括向所述受试者施用根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用于治疗以下疾病的药物：精神障碍，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症或物质使用障碍；神经发育障碍，如ADHD、费伦·麦克德米德综合征或自闭症谱系障碍；神经退行性病症，如多发性硬化症、额颞叶痴呆或阿尔茨海默氏病；或心脏病状，如布鲁格达综合征、短QT综合征或早期复极综合征。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种根据式(i)的化合物或其药学上可接受的盐
2.一种根据式(i)的化合物或其药学上可接受的盐
3.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其具有式(ia)
4.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其具有式(ib)
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1是ch3。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1是cf3。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1是chf2。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1是ch2f。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r2是h。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中r2是f。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r3是c1-4烷基，其任选地被一个至三个f取代，例如chfch3。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r3是环丙基，其任选地被一个至三个f取代。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中r3是环丁基，其任选地被一个至三个f取代。
14.根据权利要求1和2中任一项所述的化合物，其选自由以下组成的组：
15.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
17.根据权利要求1至14中任一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗精神障碍，如精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症或物质使用障碍；...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·克劳特瓦尔德，陆建良，J·A·尼夫，惠衍朴，T·P·帕塔克，A·M·萨达吉安，周玺琳，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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