【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药，具体涉及一种智能响应型纳米载体和制备方法，还涉及基于所述智能响应型纳米载体获得的智能响应型铜死亡纳米药物及其抗肿瘤的应用。
技术介绍
1、恶性肿瘤的治疗主要依赖于手术切除、放射治疗及化疗。针对肿瘤的不同发展阶段，再结合不同治疗方式的优劣势，是目前临床肿瘤治疗的主要依据。然而，这些疗法都存在一些弊端或不足，不能取得理想的治疗效果。例如，外科手术治疗是临床上使用最多的治疗手段之一，但是手术治疗创伤大、风险高也无法清除微小病灶和转移灶，而且很容易造成癌细胞转移和复发。与手术治疗相比，化疗和放疗的应用范围更广，适合于各个阶段的肿瘤治疗，但是也存在一定的局限性：大部分化疗和放疗手段缺乏特异性选择，无法精确靶向病灶部位，从而造成严重的全身毒副作用，多次治疗会导致的肿瘤细胞多重抗性，大大降低了治疗效果。因此，通过开发新的治疗手段，调控肿瘤代谢途径、促进肿瘤细胞程序性死亡，将有效的减少传统治疗的毒副作用，缓解和逆转肿瘤耐药，延长患者的生存率。
2、线粒体在呼吸链传递、氧化磷酸化、三羧酸循环路径和细胞凋亡等方面的调控，对肿瘤的发生发展具有极其重要的作用。深入了解调控这些关键环节和理解药物分子在逆转线粒体功能障碍的机制，能够为后续实现肿瘤线粒体内药物递送精准治疗，降低脱靶效应，逆转肿瘤的耐药性，发挥药物最大抗肿瘤疗效有重要意义。已有研究表明，铁氧还蛋白1(fdx1)是一种线粒体还原酶，参与铁硫(fe-s)簇形成，这一过程对线粒体电子传递和氧化磷酸化过程至关重要。具体的机制是：fdx1利用其[2fe-2s]辅因子的
3、铜作为生命所必需的微量金属之一，是人体中调节细胞功能的酶中的必需辅因子，能介导一系列重要的细胞功能，包括线粒体呼吸、抗氧化防御以及激素、神经递质和色素的生物合成，但同时铜储备的失调会导致氧化应激和细胞毒性。在线粒体中，fdx1参与调节蛋白质的脂化，fdx1将cu(ii)还原为cu(i)，导致fe-s簇合成受到抑制，进而损害fe-s团蛋白的产生，同时fdx1缺失也会抑制二氢硫辛酰胺s-乙酰转移酶(dihydrolipoyl trans-acetylase，dlat)的脂酰化；生成的cu(i)能直接与脂酰化的dlat结合，诱导脂酰化dlat的异常寡聚，不溶性dlat水平的增加导致细胞蛋白毒性应激，进而诱导细胞死亡。铜离子在细胞内的累计也会干扰呼吸链复合体中的铁硫簇蛋白的合成，引起蛋白质毒性应激反应。因此，破坏肿瘤细胞内铜稳态实现铜死亡对于治疗癌症至关重要。
4、然而，长期使用铜离子载体和铜离子螯合剂在内的化合物会扰乱基本金属的稳态，可能会对接受治疗的患者造成严重的副作用。
技术实现思路
1、有鉴于此，本专利技术的首要目的在于提供一种智能响应型纳米载体，该纳米载体可改变载药体系所带电荷，增大细胞内的给药量；并具有良好的靶向性和时空可控释放的药物递送体系。最重要是其在药物递送过程中，使得药物在体内循环过程中保持毒性“失活”，进入肿瘤组织和/或细胞后表现出特异性时空响应“激活”药物毒性，从而减少药物分子对其它正常组织的毒副作用，实现肿瘤的精准治疗。
2、为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
3、本专利技术首先提供了一种智能响应型纳米载体，所述纳米载体以铜纳米粒子作为核心，所述铜纳米粒子外层包裹有壳层，所述壳层为含有x射线响应型双键的有机介孔二氧化硅，并且所述壳层上修饰有酸响应型聚合物。
4、进一步方案，所述铜纳米粒子为含铜化合物，所述含铜化合物为cucl2、cu(no3)2、cuso4、cuo、cus或cu3bis3。
5、进一步方案，所述x射线响应型双键为双硒键、双碲键或双硫键。
6、进一步方案，所述x射线响应型双键为双硒键。
7、进一步方案，所述酸响应型聚合物为马来酸酐修饰的聚合物x的嵌段聚合物，所述聚合物x为聚醚酰亚胺、壳聚糖或聚-(2-乙基-2-噁唑啉)中的任意一种。
8、本专利技术进一步提供了一种如前所述的智能响应型纳米载体的制备方法，包括以下步骤：
9、获得铜纳米粒子；
10、在所述铜纳米粒子的外层包裹含有x射线响应型双键的有机介孔二氧化硅，形成壳层；
11、在所述壳层上修饰壳酸响应型聚合物。
12、进一步方案，所述铜纳米粒子为cu3bis3，其制备包括以下步骤：
13、将铋盐和铜盐分散到油胺溶液中，脱气并搅拌混合均匀；
14、将硫源快速注入上述反应混合物中，搅拌，制得cu3bis3纳米颗粒。
15、进一步方案，所述形成壳层中含有x射线响应型双键的有机介孔二氧化硅的方法，包括以下步骤：
16、将铜纳米粒子、表面活性剂和碱催化剂溶于去离子水中混合均匀，获得混合溶液；
17、将二氧化硅前驱体和含有x射线响应型双键的化合物分多次加入所述混合溶液中，搅拌反应；
18、去除产物中的表面活性剂，在铜纳米粒子表面形成含有x射线响应型双键的有机介孔二氧化硅。
19、进一步方案，所述壳层上酸响应型聚合物的修饰方法，包括以下步骤：
20、将含有x射线响应型双键的有机介孔二氧化硅包裹的铜纳米粒子于醇类溶剂中分散，形成分散液；
21、将交联剂注入所述分散液中，搅拌后，将聚合物x的溶液引入上述反应液中，搅拌反应，制得cu@x纳米颗粒，聚合物x为聚醚酰亚胺、壳聚糖或聚-(2-乙基-2-噁唑啉)；
22、将cu@x纳米颗粒溶解于碱性缓冲液中，低温搅拌，随后加入相对于聚合物x的3～20mol当量的马来酸酐，搅拌反应，干燥制得cu@x-da。
23、进一步方案，所述交联剂为(3-缩水甘油基氧丙基)三甲氧基硅烷或羧基活化后的(3-三乙氧基硅基)丙基琥珀酸酐。
24、进一步方案，所述碱性缓冲液为ph为8～10的nahco3缓冲液或na2hpo4缓冲液。
25、本专利技术进一步提供了一种智能响应型纳米药物，含有如前所述的智能响应型纳米载体，所述智能响应型纳米载体内装载有铜离子载体。
26、进一步方案，所述铜离子载体为伊利司莫或二硫仑。
27、本专利技术进一步提供了如前所述的智能响应型纳米药物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
28、本专利技术的有益效果：
29、本专利技术中的智能响应型纳米载体以铜纳米粒子作为核心，在铜纳米粒子的外层构建含有x射线响应的有机介孔二氧本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种智能响应型纳米载体，其特征在于，其以铜纳米粒子作为核心，所述铜纳米粒子外层包裹有壳层，所述壳层为含有X射线响应型双键的有机介孔二氧化硅，并且所述壳层上修饰有酸响应型聚合物。
2.如权利要求1所述的智能响应型纳米载体，其特征在于，所述铜纳米粒子为含铜化合物，所述含铜化合物为CuCl2、Cu(NO3)2、CuSO4、CuO、CuS或Cu3BiS3。
3.如权利要求1所述的智能响应型纳米载体，其特征在于，所述X射线响应型双键为双硒键、双碲键或双硫键；
4.如权利要求1所述的智能响应型纳米载体，其特征在于，所述酸响应型聚合物为马来酸酐修饰的聚合物X的嵌段聚合物，所述聚合物X为聚醚酰亚胺、壳聚糖或聚-(2-乙基-2-噁唑啉)中的任意一种。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的智能响应型纳米载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述铜纳米粒子为Cu3BiS3，其制备包括以下步骤：
7.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述形成壳层中含有X射线响应型双键的有机
8.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述壳层上酸响应型聚合物的修饰方法，包括以下步骤：
9.一种智能响应型铜死亡纳米药物，其特征在于，含有如权利要求1-4任一项所述的智能响应型纳米载体或采用如权利要求5-8任一项所述的制备方法制得的智能响应型纳米载体，所述智能响应型铜死亡纳米载体内装载有铜离子载体；
10.如权利要求9所述的智能响应型铜死亡纳米药物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
...【技术特征摘要】
1.一种智能响应型纳米载体，其特征在于，其以铜纳米粒子作为核心，所述铜纳米粒子外层包裹有壳层，所述壳层为含有x射线响应型双键的有机介孔二氧化硅，并且所述壳层上修饰有酸响应型聚合物。
2.如权利要求1所述的智能响应型纳米载体，其特征在于，所述铜纳米粒子为含铜化合物，所述含铜化合物为cucl2、cu(no3)2、cuso4、cuo、cus或cu3bis3。
3.如权利要求1所述的智能响应型纳米载体，其特征在于，所述x射线响应型双键为双硒键、双碲键或双硫键；
4.如权利要求1所述的智能响应型纳米载体，其特征在于，所述酸响应型聚合物为马来酸酐修饰的聚合物x的嵌段聚合物，所述聚合物x为聚醚酰亚胺、壳聚糖或聚-(2-乙基-2-噁唑啉)中的任意一种。
5.一种如权利要求1-4任一项所述的...
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