本发明专利技术涉及一种能够准确控制铵根含量的甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于以甘草酸单铵盐为起始原料，加质子性溶剂溶解，加氨水调ｐＨ值４．５～９．０，用适宜的方法干燥，采用靛酚蓝比色法监测铵根的含量，从而制备得到具有正确的铵根含量的甘草酸二铵盐。本发明专利技术采用的制备工艺及监测方法突破性地解决了目前工艺制备甘草酸二铵铵根含量错误的问题，同时减少结晶步骤，大大提高了二铵盐的收率，适合于工业化生产。本方法制备得到的甘草酸二铵盐还具有明确的１８α、１８β构型组成。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及，以及能够准 确监测铵根含量的靛酚蓝比色法在制备过程中的应用。
技术介绍
甘草酸为中药甘草中最主要的活性物质。甘草酸母核分子结构如下该分子结构具有如下两个特点其一、结构中存在三个羧基，可能形成单铵盐、二铵盐或者三铵盐。其二、在18H处(结构图中标“*”部分)存在一个异构中心，可以形成18 α、18 β两种构型的异构体，这两种异构体分子结构分别如下 18 α -甘草酸18 β -甘草酸甘草酸类化合物通常为上述两种构型的混合物。甘草酸类药物具有广泛的药理活性，通过作用于激素受体，影响离子通道，激活或 抑制酶活性，调节物质代谢，调节胆碱能神经的兴奋性，具有肾上腺皮质激素样作用而无其 副作用，抗炎抗变态反应明显，并有抗病毒、免疫调节、保护膜结构、抗溃疡和解痉作用。临 床上主要用于伴有谷丙转氨酶升高的急、慢性病毒性肝炎的治疗，取得了显著的效果。已知天然甘草中甘草酸构型以18β为主，在早期开发的以甘草甜素片及甘草酸 单铵注射液为代表的甘草酸类药物的第一、第二代产品中，其甘草酸构型均以18β为主。随着研究的深入，发现因立体构象的不同，甘草酸药物的疗效及不良反应存在一 定的差异，18 α构型比18 β构型抗D-氨基半乳糖肝损害作用更好，肾上腺皮质激素样副作 用更低。二十世纪九十年代，以18 α构型为主的甘草酸二铵原料及其注射液成功开发上 市，属甘草酸类药物的第三代产品。甘草酸二铵与甘草酸单铵的结构差别主要表现在铵根含量以及18 α _、18 β _甘3同顾名思义，甘草酸单铵为单铵盐，而甘草酸二铵应为二铵盐；同 时，甘草酸单铵以18 β构型为主(ΕΡ5. 0规定其含18 α -甘草酸< 10% )，而甘草酸二铵 以18α构型为主。然而，令人遗憾的是，我们在研究中发现，目前上市的甘草酸二铵产品对 于铵根的含量以及18α、18β构型的组成均未能加以明确控制目前国内现有甘草酸二铵 标准中仅包含对铵根的定性鉴别，缺少专属性强的可以区分甘草酸单铵盐与二铵盐的定量 鉴别方法；同时，国内药品标准方法均不能分离18 α _、18 β -甘草酸，标准中也未明确规定 18α、18β构型的组成比例，从而造成产品内在质量控制的严重缺失。甘草酸二铵的水溶性优于甘草酸单铵，给制剂带来便利。然而甘草酸分子结构中 存在三个羧基，在甘草酸二铵的合成中，如何确保其得到的产物为二铵盐，而不是单铵盐或 者三铵盐，是合成工艺中亟待解决的问题。由于缺少有效的监测手段，目前大多数生产厂家 的制备工艺中事实上无法对铵根的含量进行准确的控制，由于铵基易于分解，往往在结晶 及干燥过程中已成为甘草酸单铵，并不能获得真正意义上的二铵盐。要解决这一问题，首先 必须建立铵根的定量检测方法。然而由于甘草酸二铵中铵根含量很低，给其定量检测带来 了难度。可喜的是，我们根据靛酚蓝比色法的原理，创造性地用于甘草酸二铵分子中铵根 含量的测定，方法简便、准确，解决了甘草酸二铵合成工艺及质量控制中铵根含量的控制问 题，从而确保制备得到真正意义上的甘草酸二铵。同时，18位构型组成也是甘草酸二铵盐的关键质量指标之一。然而由于18 α _、 18 β-甘草酸结构非常接近，给其分离测定带来了难度。在甘草酸二铵的合成工艺中，有 的生产厂家通过不同构型最大吸收波长及比旋度的差异控制构型的组成，然而其方法较为 粗陋，不能明确测定混合物中构型的组成比例。我们通过实验，建立了能有效分离18 α-、 18 β -甘草酸的高效液相色谱方法，用于甘草酸构型组成的定量分析并用于合成工艺中甘 草酸构型的监控，从而使得我们可以采用18α构型的甘草酸单铵，或者18β构型的甘草 酸单铵，或者18α和18β任意比例组成的混合物为起始原料最终制得具有明确的构型组 成的甘草酸二铵。该方法简便、准确，成功解决了甘草酸二铵合成工艺及质量控制中18α、 18 β构型组成比例的控制问题。专利技术人采用上述质量控制方法对部分上市甘草酸二铵产品进行了铵盐含量及构 型组成的分析。令人震惊的是，我们发现所测定的上市甘草酸二铵产品实际上基本为单铵 盐；更令人担扰的是，我们发现所测定的已上市甘草酸二铵产品实际上均为18α、18β构 型的混合物(其中18 α-构型约占70% 80%，18 β-构型约占30% 20% )，然而不同 厂家产品的构型组成存在较大的差异。本专利技术采用的制备工艺及监测方法突破性地解决了目前工艺制备甘草酸二铵铵 根含量错误的问题，同时减少结晶步骤，大大提高了二铵盐的收率，适合于工业化生产。本 方法制备得到的甘草酸二铵盐还具有明确的18α、18β构型组成，从而确保甘草酸二铵产 品使用安全、疗效稳定、质量可控。
技术实现思路
本专利技术旨在从根本上解决目前甘草酸二铵产品铵根含量错误的问题，提供一种简 单可行、收率高的能够制备得到具有正确的铵根含量的甘草酸二铵盐的制备方法。同时，本 专利技术制备得到的甘草酸二铵还具有明确的18α、18β构型组成。4为制备得到具有正确的铵根含量与明确的18α、18β构型组成的甘草酸二铵盐， 首先需要建立准确可靠的能够检测铵盐中铵根含量以及能够分离18 α _、18 β -甘草酸的 检测方法。然而由于甘草酸二铵中铵根含量很低，以及18 α-、18 β-甘草酸结构非常接近， 为上述方法的建立带来了难度。为了建立简便有效的监测方法，专利技术人进行了大量的摸索 实验，最终突破性地解决了上述问题。本专利技术根据靛酚蓝比色法的原理，创造性地用于甘草酸二铵分子中铵根含量的测 定。方法原理在亚硝基铁氰化钠及次氯酸钠存在下，铵根吸收在稀硫酸中，与水杨酸生成 蓝绿色的靛酚染料，40°C放置30分钟使反应完全，在698nm波长处测定吸收值，通过显色后 样品管与已知铵根浓度对照管吸收值的比对，根据显色深浅，比色定量。其标准操作如下(1)吸收液0. 005mol · Γ1硫酸溶液。吸取2. 8mL硫酸加入水中，并用水稀释至 1L。临用时，再用水稀释10倍。(2)50g · L-1水杨酸溶液称取10. Og水杨酸[C6H4(OH)COOH]和10. Og柠檬酸钠 (Na3C6H5O7 · 2H20)，加水约50mL，再加2mol · Γ1氢氧化钠溶液55mL，用水稀释至200mL。此试剂稍呈黄色，室温下可稳定一个月。(3) IOg · Γ1亚硝基铁氰化钠溶液称取1. Og亚硝基铁氰化钠 [Na2Fe (CN) 5 · NO · 2H20]，溶于IOOmL水中，冷藏条件下贮存，可稳定一个月。(4)0. 05mol 次氯酸钠溶液次氯酸钠试剂(有效氯不低于5. 2% )，用碘量法 标定浓度。(5)氨的标准溶液准确称取0. 3142g经105°C干燥2h的氯化铵(NH4Cl)，用少量 水溶解，移入IOOmL容量瓶中，用吸收液稀释至刻度。此溶液ImL含Img的氨。临用时，再 用吸收液稀释成ImL含1 μ g氨的标准溶液。(6)样品标准溶液取甘草酸单铵或二铵样品适量，用适量吸收液溶解，根据样品 中理论氨的含量进行计算，用吸收液稀释得到理论氨含量约1 μ g -mL-1的样品溶液。如现 有甘草酸二铵注射液浓度为5mg ^mr1,已知甘草酸二铵分子量857，氨分子量17，则注射液 中标示氨浓度应为(5 + 857) X 17X2 = 198 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种能够准确控制铵根含量的甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于：将甘草酸单铵盐用质子性溶剂溶解，加氨水调适宜ｐＨ值，经干燥、铵根含量监测制备得到具有正确铵根含量的甘草酸二铵盐。
【技术特征摘要】
一种能够准确控制铵根含量的甘草酸二铵盐的制备方法，其特征在于将甘草酸单铵盐用质子性溶剂溶解，加氨水调适宜pH值，经干燥、铵根含量监测制备得到具有正确铵根含量的甘草酸二铵盐。2.如权利要求1所述的制备方法，起始原料采用18α构型的甘草酸单铵，也可以采用 18 β构型的甘草酸单铵，或者18α和18β任意比例组成的混合物。3.如权利要求1所述的制备方法，质子性溶剂为水、C1-C3的烷基醇，包括甲醇、乙醇、 丙醇、异丙醇或者C1-C3的烷基醇与水任意比例的混合溶液，优选为水。4.如权利要求1所述的制备方法，氨水可以为浓氨水或者稀氨水。5.如权利要求1所述的制备方法，加氨水调ρΗ值的范围为4.5 9. 0，优选范围4. 8 6. 0。6.如权利要求1所述的制备方法，干燥方法为真空冷冻干燥、喷雾干燥或者80°C以下 真空干燥，优选真空冷冻干燥。7.如权利要求1所述的制备方法，铵根含量的监测采用靛酚蓝比色法，制备过程中根 据铵根含量必要时适时调整干燥温度或者干燥时间，防止或者促使...
【专利技术属性】
技术研发人员：吕昭云，吕亚光，潘显道，张猛，陈洋，尹明福，李强，张世勇，姚瑞，赵立敏，
申请(专利权)人：北京协和药厂，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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