【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于在治疗和/或预防受试者的神经退行性疾病中使用的、显示出对胰高血糖素超家族肽受体的激动作用和对n-甲基-d-天冬氨酸受体的拮抗作用的治疗性缀合物的领域。
技术介绍
1、神经变性(neurodegeneration)，也称为神经退行性疾病，表征为复杂且严重的医学病况，主要影响人脑中的神经元。神经变性可以在大脑中的许多不同水平的神经元回路(从分子到全身)中发现。由于没有已知的方法来逆转神经元的进行性退化，神经退行性疾病被认为是不可治愈的。神经退行性疾病比如痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病都是神经退行性过程的结果。
2、阿尔茨海默氏病是最常见的神经退行性疾病，其特征是大脑皮层和某些皮质下区域中神经元和突触的缺失。大多数阿尔茨海默氏病药物开发方案都令人沮丧，疗效不佳，建立在症状缓解的基础上，对疾病逆转的影响很小或没有影响。目前，两种主要的药物类别被批准并用于治疗阿尔茨海默氏病，即乙酰胆碱酯酶抑制剂和n-甲基-d-天冬氨酸(nmda)受体拮抗剂。
3、nmda受体(nmdar)是谷氨酸受体的一个亚类，其激活需要谷氨酸结合和突触后去极化两者，并且当它们被激活时介导ca2+内流(entry)。由例如改变的受体通道活性、亚基表达、转运或定位引起的nmdar功能障碍可能导致多种神经系统病况和精神病况，因此，nmdar在不同神经疾病中的参与多年来受到越来越多的关注。
4、nmdar拮抗剂，比如商品名为的美金刚，目前用于治疗阿尔茨海默氏病，并且可作为仿制药(generic medicat
5、us 2004 102525 a1描述了使用美金刚治疗神经性和神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏病)的急性、慢性和预防性治疗的方法。
6、胰高血糖素超家族包含肽胰高血糖素、胰泌素、血管活性抑制肽(vip)、抑胃肽(gip)、生长激素释放因子(ghrf)以及胰高血糖素样肽1(glp-1)和glp-2。这些肽对营养摄入、胃肠蠕动、胰岛激素分泌、细胞增殖和凋亡、营养吸收和营养同化发挥不同的作用。最近的研究进一步表明，这些肽还可能对大脑具有神经保护作用，因此它们在治疗神经退行性疾病中的相关性现在受到越来越多的关注。
7、gip源自由gip基因编码的153个氨基酸长的原蛋白，并作为具有生物活性的42个氨基酸长的肽循环。gip受体(gipr)在各种组织中表达，并且已经在数个脑区域中被发现，在嗅球中以及在海马体和在大脑皮层的大锥体神经元中具有高水平表达。gipr的激活导致神经元祖细胞的增殖，并因此可有助于神经发生。
8、glp-1是源自胰高血糖素原肽的组织特异性翻译后加工的30或31个氨基酸长的肽激素。glp-1受体激动剂被广泛承认具有抗糖尿病和抗肥胖作用。最近，已经证明长效glp-1受体(glp-1r)激动剂具有神经保护潜力，并且一些公司现在正在细察glp-1r激动剂在iii期临床试验中治疗阿尔茨海默氏病的效用。
9、wo 202i/089678 a1描述了glp-1r激动剂，特别是塞马格鲁肽(semaglutide)在患有代谢综合征的受试者中治疗痴呆或降低发生痴呆的风险的用途。
10、wo 2011 143208 a1披露了与g蛋白偶联受体(gpcr)配体缀合的胰高血糖素超家族肽激动剂，用于在治疗代谢综合征、糖尿病、肥胖症、肝脂肪变性和神经退行性疾病中使用。gpcr配体可以是类二十烷酸花生四烯酸乙醇胺(eicosanoid anandamide)。hampsona.j.等人，journal ofneurochemistry[神经化学杂志]，70，2：671-676(1998)描述了类二十烷酸花生四烯酸乙醇胺对nmda受体活性调节的作用。
11、wo 2011094337 a1披露了用于治疗比如糖尿病和肥胖症等代谢紊乱的、包含gip激动剂肽和胰高血糖素拮抗肽的肽组合的缀合物。wo 2011 094337 a1中描述的肽可进一步与用于治疗神经退行性疾病的药剂共施用。
12、us 2012329707 a1披露了胰高血糖素/glp-1受体共激动剂的缀合物及其在治疗代谢综合征、糖尿病、肥胖症、肝脂肪变性和神经退行性疾病中的用途。
13、zheng liu等人，med.chem.commun.[医学化学通讯]8，1：135-147(2016)披露了新合成的硝酸美金刚作为神经退行性疾病(包括阿尔茨海默氏病)的潜在治疗方式的生物学评价。
14、wo 2021 245199 a1披露了glp1受体激动剂和nmda受体拮抗剂的缀合物以及这些缀合物在治疗肥胖症和肥胖症相关病症中的用途。
15、随着人口老龄化，在缺乏有效的治疗干预或对神经退行性疾病状态的离散病理生理学的清楚了解的情况下，神经变性的发病率急剧增加。
16、因此，对于具有更大功效和更高安全性(低毒理学作用)的神经退行性疾病的改进药物治疗仍然存在未满足的需求。
技术实现思路
1、在此背景下，本专利技术的目的是提供用于在治疗和/或预防神经退行性疾病中使用的改进疗法，这些疗法的副作用较少，并且包括施用受试者更好耐受的治疗剂。
2、因此，本专利技术的第一方面涉及一种用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，该缀合分子包含肽和n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)拮抗剂，其中该肽是胰高血糖素超家族肽，该肽与该nmdar拮抗剂直接连接或通过化学接头连接，其中该nmdar拮抗剂选自nmda受体的开放通道阻断剂的组。
3、本专利技术人惊奇地发现，本专利技术的缀合物可有效治疗或预防受试者的神经退行性疾病，特别是治疗和预防受试者的阿尔茨海默氏病。据推测，这种新的药物策略在单个分子中利用了两种分子实体的益处，即胰高血糖素超家族肽受体激动作用和nmda受体拮抗作用。本专利技术人已经证明，缀合分子中两种神经保护模式的组合分别在nmda诱导的细胞毒性的体外和体内模型中以及在最常使用的转基因ad小鼠模型(5xfad)中提高了神经保护作用。据本专利技术人所知，用于神经退行性疾病的临床前以及临床的现有治疗策略都没有将nmda受体拮抗作用与胰高血糖素超家族肽受体激动作用相结合。
4、在不受任何特定理论约束的情况下，本专利技术人推测，根据本专利技术的缀合分子的神经保护作用是通过由于肽对胰高血糖素超家族肽受体的亲和力而在体内积聚在胰高血糖素超家族肽受体位点处和/或附近的nmdar拮抗剂来实现的。
5、肽将具有氨基末端和羧基末端。在本专利技术的上下文中，肽的氨基末端和羧基末端也可分别称为n末端和c末端，以及相应的衍生形式。
6、根据本专利技术的肽可由遗传密码编码的氨基酸组成，或者它可含有由遗传密码编码的氨基酸和不由遗传密码编码的天然氨基酸，比如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸、鸟氨酸、磷酸丝氨酸、d-丙氨酸(d本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，该缀合分子包含肽和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂，其中该肽是胰高血糖素超家族肽，该肽与该NMDAR拮抗剂直接连接或通过化学接头连接，其中该NMDAR拮抗剂选自NMDA受体的开放通道阻断剂的组。
2.根据权利要求1所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该肽是肠促胰岛素激素。
3.根据权利要求1或2所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该肽是胰高血糖素样肽1(GLP-1)、抑胃肽(GIP)、其组合和/或其任何衍生物或类似物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该肽是根据SEQ ID NO：1，或其中该肽与SEQ ID NO：1具有至少70％的氨基酸序列同一性。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该肽是根据SEQ ID NO：8
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该肽与SEQ ID NO：1具有至少80％的氨基酸序列同一性。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中呈游离形式的该NMDAR拮抗剂与NMDA受体的解离常数Kd在约0.5nM至1000nM的范围内。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该NMDAR拮抗剂选自美金刚、奈拉美生和地佐环平，优选地其中该NMDAR拮抗剂是美金刚。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该NMDAR拮抗剂通过可切割的化学接头与该肽连接，该可切割的化学接头选自酸可切割的接头、酶可切割的接头、肽可切割的接头和包含二硫化物基团的接头，优选地，其中该肽是根据SEQ ID NO：1，其中从该肽的N末端计数的第2位上的氨基酸是α-氨基异丁酸，并且该NMDAR是美金刚。
10.根据权利要求9所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该可切割的化学接头选自包含二硫化物基团的接头。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该神经退行性疾病选自痴呆、轻度认知障碍、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、中风、创伤性脑损伤、亨廷顿氏病、精神分裂症和抑郁症。
12.根据权利要求1-10所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该神经退行性疾病是阿尔茨海默氏病。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该缀合分子以药物组合物的形式施用，其中该药物组合物包含该缀合分子或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
14.根据权利要求13所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该药物组合物经皮下、肌内、腹膜内、静脉内或口服施用。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该缀合分子每周至少一次施用，持续12个月或更长时间。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，该缀合分子包含肽和n-甲基-d-天冬氨酸受体(nmdar)拮抗剂，其中该肽是胰高血糖素超家族肽，该肽与该nmdar拮抗剂直接连接或通过化学接头连接，其中该nmdar拮抗剂选自nmda受体的开放通道阻断剂的组。
2.根据权利要求1所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该肽是肠促胰岛素激素。
3.根据权利要求1或2所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该肽是胰高血糖素样肽1(glp-1)、抑胃肽(gip)、其组合和/或其任何衍生物或类似物。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该肽是根据seq id no：1，或其中该肽与seq id no：1具有至少70％的氨基酸序列同一性。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该肽是根据seq id no：8。
6.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该肽与seq id no：1具有至少80％的氨基酸序列同一性。
7.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中呈游离形式的该nmdar拮抗剂与nmda受体的解离常数kd在约0.5nm至1000nm的范围内。
8.根据前述权利要求中任一项所述的用于在治疗和/或预防有需要的受试者的神经退行性疾病中使用的缀合分子，其中该nmdar拮抗剂选自美金刚、奈拉美生和地佐...
【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托弗·克莱门森，乔纳斯·奥德加德·彼得森，安德斯·布·克莱恩，
申请(专利权)人：哥本哈根大学，
类型：发明
国别省市：
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