【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药，具体涉及一种具有肿瘤靶向性及近红外荧光成像功能的化合物的制备方法及其应用。与常用的肿瘤成像剂相比具有更高的生物安全性、肿瘤靶向性及更长的体内半衰期且兼具有光动力效应，其具体应用包括作为肿瘤成像剂用于肿瘤临床手术导航、肿瘤诊断、肿瘤转移监测及肿瘤的光动力治疗等，具有良好的应用前景。
技术介绍
1、恶性肿瘤是导致人类死亡的主要原因之一，目前对于实体肿瘤的治疗主要是以手术结合放化疗的综合治疗方式为主。肿瘤手术的主要目的是将原发病灶和转移性肿瘤彻底切除，同时尽可能减少对正常组织的损伤。但是在手术过程中，仅靠医生裸眼、触诊和经验很难精确辨识肿瘤组织边界，残留的微小病灶则可能引发肿瘤复发和转移。因此，手术治疗常需要与影像学辅助手段相结合。在超声成像、计算机断层扫描成像（ct）、磁共振成像（mri）、荧光成像等各种影像技术中，荧光成像因其操作方便、分辨率高、成像时间短、无放射性损伤等特点而备受关注，能够在手术过程中实时显示肿瘤边界，标记转移病灶和淋巴结。
2、高效的荧光成像剂是手术中荧光成像能取得成功的必要条件。目前，被批准用于临床的荧光成像剂包括5-氨基乙酰丙酸（5-ala）、亚甲基蓝、吲哚菁绿（indocyaninegreen, icg）。其中，icg是临床上最常用的荧光成像剂。作为一种发射波长位于近红外ⅰ区（700～900 nm）的染料，icg的非特异性背景荧光信号低，组织穿透性好，可以提供更高的信噪比。目前，icg在临床前哨淋巴结鉴定和某些肝脏肿瘤术中导航方面取得了良好效果。但是，icg稳定性较差，结构
3、此外，光动力疗法（photo dynamic therapy, pdt）是用光敏剂和激光活化治疗肿瘤的一种新方法。用特定波长照射肿瘤部位，能使聚集在肿瘤组织的光敏剂活化，引发光化学反应破坏肿瘤。光敏剂吸收光子跃迁至激发态，处于激发态的光敏剂将能量传至周围的氧分子产生单线态氧。单线态氧能与附近的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，进而导致细胞受损乃至死亡，发挥抗肿瘤作用。与传统疗法相比，pdt的优势在于能够精确进行有效的治疗，因其产生的创伤小、毒副作用小且不易产生耐药性等优点被用于肿瘤的临床治疗，且具有良好的应用前景。光动力疗法的三要素为光敏剂、光和组织内氧含量。其中，光敏剂的选择在光动力治疗中十分重要，但大部分光敏剂表现为疏水性，无法在体内通过血液运输。吲哚菁绿（icg）、新吲哚菁绿（new indocyanine green, ir820）等因具有较强的光热转换效能被用于肿瘤光动力治疗，但亦存在稳定性差、体内代谢较快、半衰期短、对肿瘤部位缺乏靶向性、易产生局部和全身毒副作用等问题，限制了其临床应用。在以往研究中，学者们大多采用复杂的合成步骤制备新型光敏剂，不仅合成产率低，光敏剂光敏性不强，光动力治疗效果欠佳，限制了其临床应用。因此，开发安全高效、制备工艺简单的光敏剂用于肿瘤的临床光动力治疗至关重要。
4、综上，荧光成像技术具有操作简便、分辨率高、安全性好且可实时成像等优势。目前虽已开展了一系列研究并取得了一定的研究成果，但仍有诸多问题需要进一步探究，如提高荧光成像剂的靶向性、安全性、敏感性等。研发具有上述优点的荧光成像剂兼具有光动力效应，可发挥协同抗肿瘤效应，用于肿瘤手术导航及肿瘤临床诊疗具有广阔的市场前景，可让更多肿瘤患者受益。
技术实现思路
1、本专利技术旨在提供一种具有肿瘤靶向性及近红外荧光成像功能的化合物的制备方法及其应用。由肿瘤穿透肽irgd（序列为crgdkgpdc）和经聚乙二醇（peg）修饰后的新吲哚菁绿（ir820）生成的peg-ir820发生迈克尔加成反应制备而成。该化合物可作为肿瘤成像剂，用于肿瘤临床手术导航、肿瘤诊断、肿瘤转移监测及肿瘤的光动力治疗等，在肿瘤诊疗领域具有良好的应用前景。
2、本专利技术提供的一种具有肿瘤高选择性近红外光动力荧光成像功能的化合物的化学式表示为：irgd-peg-ir820（新吲哚菁绿-聚乙二醇-肿瘤靶向肽）；它是以新吲哚菁绿、聚乙二醇和肿瘤靶向肽为原料经过迈克尔加成反应制备而成。
3、所述的新吲哚菁绿（ir820）：聚乙二醇（peg）=1:1~10；peg-ir820与肿瘤靶向肽（irgd）按照摩尔比为1:1~10。
4、所述的聚乙二醇（peg）分子量为1000-6000，优选为2000。
5、本专利技术提供的具有肿瘤高选择性近红外光动力荧光成像功能的化合物的制备方法包括下述步骤：
6、1）按计量将新吲哚菁绿（ir820）与聚乙二醇（peg）溶解于n, n-二甲基甲酰胺（dmf）中，加入三乙胺（tea）作为反应催化剂，25-55℃下搅拌反应24~72 h，全程避光；
7、2）取截留分子量为1000~3000的透析袋，将上述搅拌液转移至透析袋中透析12~48h，透析结束后将透析液放入-80℃冰箱避光、预冻4 h，预冻后转移至减压冷冻干燥机中冻干24~96 h，收集冻干后产物，即得到peg-ir820；
8、3）将peg-ir820与肿瘤靶向肽（irgd）溶解于dmf中，加入tea作为反应催化剂，25-55℃下搅拌12~48 h，全程避光；
9、4）取截留分子量为2000~5000的透析袋，将上述搅拌液转移至透析袋中透析12~48h，透析结束后将透析液放入-80℃冰箱避光、预冻4 h，预冻后转移至减压冷冻干燥机中冻干24~96 h，收集冻干后产物，即得到irgd-peg-ir820。
10、步骤1）所述的反应物新吲哚菁绿（ir820）和聚乙二醇的n, n-二甲基甲酰胺（dmf）溶液的质量百分比浓度分别为：peg为0.01~30%，ir820为0.01~10%。优选peg为1.5%，ir820为0.425%。
11、步骤3）所述的反应物的质量百分比浓度分别irgd为0.01~10%，peg-ir820为0.01~30%。优选irgd为0.5%，peg-ir820为1%。
12、进一步地，步骤1）所述的氨基化聚乙二醇（nh2-peg）替换为带有氨基的其他化合物，如氨基化聚乳酸（nh2-pla）等。
13、进一步地，步骤3）所述的irgd替换为带有巯基的具有肿瘤靶向作用的多肽或化合物，如tat肽等。
14、本专利技术提供了具有肿瘤高选择性近红外光动力荧光成像功能的化合物irgd-peg-ir820作为荧光剂/光敏剂的药物用途，用于制备肿瘤临床手术导航、肿瘤诊断、肿瘤转移监测及肿瘤的光动力治疗的药物。
15、所述的药物制备成可用于静脉注射、滴注给药途径的液体制剂；所述的肿瘤为乳腺癌、肝癌、脑胶质瘤和口腔鳞癌。
16、本专利技术提供了具有肿瘤靶向性及近红外荧光成像功能的化合物的应用，包括用于制备肿本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种具有肿瘤高选择性近红外光动力荧光成像功能的化合物，其特征在于它的化学式为：iRGD-PEG-IR820，新吲哚菁绿-聚乙二醇-肿瘤靶向肽；它是以新吲哚菁绿、聚乙二醇和肿瘤靶向肽为原料经过迈克尔加成反应制备而成。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的新吲哚菁绿（IR820）：聚乙二醇（PEG）=1:1~10 ； PEG-IR820与肿瘤靶向肽（iRGD）按照摩尔比为1:1~10。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的聚乙二醇分子量 1000-8000，优选2000。
4.权利要求2所述的具有肿瘤高选择性近红外光动力荧光成像功能的化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤1）所述的新吲哚菁绿（IR820）和聚乙二醇的N,N-二甲基甲酰胺溶液的质量百分比浓度分别为：PEG为0.01~30%，IR820为0.01~10%；优选PEG为1.5%，IR820为0.425%。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤3）所述的iRGD的N,N
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤1）所述的氨基化聚乙二醇（NH2-PEG）替换为带有氨基的其他化合物，可选氨基化聚乳酸（NH2-PLA）。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤1）所述的iRGD替换为带有巯基的具有肿瘤靶向作用的多肽或化合物，可选TAT肽。
9.权利要求1所述的具有肿瘤高选择性近红外光动力荧光成像功能的化合物iRGD-PEG-IR820作为荧光剂/光敏剂的药物用途,用于制备用于肿瘤临床手术导航、肿瘤诊断、肿瘤转移监测及肿瘤的光动力治疗药物。
10.根据权利要求4所述的用途，其特征在于所述的药物制备成可用于静脉注射、滴注给药途径的液体制剂；所述的肿瘤为乳腺癌、肝癌、脑胶质瘤和口腔鳞癌。
...【技术特征摘要】
1.一种具有肿瘤高选择性近红外光动力荧光成像功能的化合物，其特征在于它的化学式为：irgd-peg-ir820，新吲哚菁绿-聚乙二醇-肿瘤靶向肽；它是以新吲哚菁绿、聚乙二醇和肿瘤靶向肽为原料经过迈克尔加成反应制备而成。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的新吲哚菁绿（ir820）：聚乙二醇（peg）=1:1~10 ； peg-ir820与肿瘤靶向肽（irgd）按照摩尔比为1:1~10。
3. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的聚乙二醇分子量 1000-8000，优选2000。
4.权利要求2所述的具有肿瘤高选择性近红外光动力荧光成像功能的化合物的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于步骤1）所述的新吲哚菁绿（ir820）和聚乙二醇的n,n-二甲基甲酰胺溶液的质量百分比浓度分别为：peg为0.01~30%，ir820为0.01~10%；优选peg为1.5%，ir820为0.425%。
6.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：王银松，李春雨，钱占寅，李景东，
申请(专利权)人：天津大学四川创新研究院，
类型：发明
国别省市：
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