【技术实现步骤摘要】
本公开涉及jak1通路抑制剂和其治疗细胞因子相关的疾病或病症的用途。
技术介绍
1、细胞因子相关的疾病或病症的特征在于过度免疫活化并且包括细胞因子释放综合征(crs)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hlh)、巨噬细胞活化综合征(mas)和car-t细胞相关性脑病综合征
2、(cres)。
3、细胞因子释放综合征(crs)是由超生理水平的免疫活化所引起的炎性细胞因子过度产生的直接结果，并且显现为一系列临床症状，包括发烧、恶心、疲劳、肌痛、不适、低血压、缺氧、毛细血管渗漏，导致潜在的多器官毒性。
4、crs是例如用于例如癌症的重病的基于免疫的疗法的有害副作用。可引起crs的基于免疫的疗法包括针对癌症，施用单克隆抗体
5、(mab)和近年来施用过继性t细胞疗法。lee等人blood.2014,124(2):
6、188-195。举例来说，嵌合抗原受体(car)t细胞疗法使用改变的t
7、细胞来靶向癌症并且已经获得fda批准，用于某些形式的难治性非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin lymphoma)和儿科复发性淋巴母细胞性白血病(all)。
8、与crs有关的细胞因子概况涵盖两种主要细胞来源：t淋巴细胞衍生的细胞因子，包括干扰素-γ(ifn)-γ、il-2、il-6、可溶性il-6受体(il-6r)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)；和主要由单核细胞和/或巨噬细胞分泌的细胞因子，例如il-1β、il-6、il-12、il-18和肿瘤坏死因
9、对引起crs的放大的细胞因子反应的调节可提供显著的临床益处。举例来说，托珠单抗(tocilizumab)是一种针对il-6受体(il-6r)的抗体，它降低了严重crs的比率并且经fda批准用于crs。然而，托珠单抗的作用机制被限制在仅仅抗il-6r上。
10、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hlh)是免疫活化过度或不受控制的另一综合征，其主要发生在出生至18月龄的婴儿，并且也可能发生在成人中。hlh可以是原发性(家族性)或继发性的，这意味着其发生在其它感染性、恶性、风湿性或代谢疾患的背景下。hlh症状包括血细胞减少、肝脾肿大和发烧。schram,a.和berliner,n.blood.2005.125(19),2908-2914。
11、巨噬细胞活化综合征(mas)在临床上呈现的方式类似于hlh(且甚至视为继发性或获得性hlh)并且是与感染、风湿性疾病或恶性病相关的炎症增加事件。borgia,r.e.等人arthritis rheumatol.,2018,doi:10.1002/art.40417,公布前。mas最初被描述为与幼年特发性关节炎相关，并且也逐渐被公认为是例如幼年发作型全身性红斑狼疮(csle)的其它疾病的并发症。shimizu m.等人,clin immunol.2013年2月；146(2):73-6。mas发展的特征是许多促炎性细胞因子大幅度增加，即细胞因子风暴。borgia,r.e.等人arthritisrheumatol.,2018,doi:10.1002/art.40417,公布前。mas是危急生命的高死亡率疾患：一般在儿科自身免疫性疾病中达8％-22％，并在mas并发csle中达10％-22％。borgia,r.e.等人arthritis rheumatol.,2018,doi:10.1002/art.40417,公布前。
12、car-t细胞相关性脑病综合征(cres)是crs之后与car-t细胞疗法相关的第二最常见的不良事件。cres通常特征在于中毒性脑病状态，伴有意识模糊和谵妄以及偶然发作和脑水肿的症状。cres的显现可为双相的，症状在细胞免疫疗法后的开始5天和/或3-4周内出现。相信病理生理学机制涉及细胞因子被动扩散至经car-t细胞疗法治疗的患者的脑中。此机制的减少或消除可有益于这类患者。neelapu等人,nat rev clin oncol.2018,15(1)47-62。
13、因此，需要发展用于治疗细胞因子相关的疾病或病症的新疗法。本申请解决了这个需求和其它需求。
技术实现思路
1、本文提供了用于治疗有需要的受试者的细胞因子相关的疾病或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的jak1通路抑制剂或其药学上可接受的盐。
2、本文提供了一种jak1通路抑制剂或其药学上可接受的盐，所述jak1通路抑制剂用于治疗有需要的受试者的细胞因子相关的疾病或病症。
3、本文提供了一种jak1通路抑制剂或其药学上可接受的盐的用途，所述jak1通路抑制剂用于制造用以治疗有需要的受试者的细胞因子相关的疾病或病症的药剂。
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1.JAK1通路抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的细胞因子相关的疾病或病症的药物中的用途，所述细胞因子相关的疾病或病症为细胞因子释放综合征(CRS)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)、巨噬细胞活化综合征(MAS)或CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)，其中所述JAK1选择性通路抑制剂为4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述JAK1通路抑制剂为4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺磷酸盐。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为细胞因子释放综合征(CRS)。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH
5.如权利要求1所述的用途，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为巨噬细胞活化综合征(MAS)。
6.如权利要求5所述的用途，其中所述巨噬细胞活化综合征(MAS)与全身型幼年特发性关节炎有关。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)。
8.如权利要求1-7中任一项所述的用途，还包括向所述受试者施用托珠单抗。
9.如权利要求1-7中任一项所述的用途，还包括向所述受试者施用皮质类固醇。
10.如权利要求1-7中任一项所述的用途，还包括向所述受试者施用泼尼松。
11.如权利要求1-7中任一项所述的用途，还包括向所述受试者施用托珠单抗和皮质类固醇。
12.根据权利要求1所述的用途，其中所述4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐作为单一疗法向所述受试者施用。
13.根据权利要求2所述的用途，其中所述4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1H,1'H-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺磷酸盐作为单一疗法向所述受试者施用。
...【技术特征摘要】
1.jak1通路抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受试者的细胞因子相关的疾病或病症的药物中的用途，所述细胞因子相关的疾病或病症为细胞因子释放综合征(crs)、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hlh)、巨噬细胞活化综合征(mas)或car-t细胞相关性脑病综合征(cres)，其中所述jak1选择性通路抑制剂为4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1h,1'h-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述jak1通路抑制剂为4-[3-(氰基甲基)-3-(3',5'-二甲基-1h,1'h-4,4'-联吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-基]-2,5-二氟-n-[(1s)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]苯甲酰胺磷酸盐。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为细胞因子释放综合征(crs)。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hlh)。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述细胞因子相关的疾病或病症为巨噬细胞活化综合征(mas)。
6.如权...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·奥尼尔蒙哥马利，A·奈玛，S·斯诺德格拉斯，
申请(专利权)人：因赛特公司，
类型：发明
国别省市：
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