【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机化学合成，尤其涉及一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成方法。
技术介绍
1、化合物3-(苄氧基)-1-环丁酮是一种重要的医药中间体，是很多药物及辅助试剂的合成原料。环丁烷由于具有独特的刚性骨架结构，可以提高药物分子的代谢稳定性和与受体的结合效率，近年来成为药物化学领域日益关注的焦点。在这其中，1,3-二取代环丁烷由于具有弯曲的线性几何结构，可以作为构像受限的乙基或丙基连接物的替代品。目前，含有1,3-二取代环丁烷的多种小分子药物已经进入临床阶段，包括用于治疗认知障碍的组胺h3拮抗剂pf-03654746，以及用于治疗自身免疫性疾病的维甲酸相关rorγt的反向激动剂tak-828f。
2、
3、有关3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成，文献报道的方法主要有下面几种方法：
4、方法一：synthesis 2018,50,4949-4957。该文献报道了一种3-(苄氧基)-1-环丁酮合成方法，利用乙烯基苄醚和三氯乙酰氯，在锌铜试剂存在下，常温关环得
5、到二氯环丁酮中间体，然后锌粉还原二氯化合物得到产品。该方法需要使用较大量锌铜试剂，而且通过我们的实验发现，在进行100g量实验时，反应有热量聚集现象，反应温度不可控制，而且收率不高，工业化生产存在较大风险。
6、
7、方法二：wo2013011115。该专利利用环氧溴丙烷和苄溴为原料，在氯化汞催化下开环，然后与甲基甲基硫代甲砜关环得到[3-(甲基亚磺酰基)-3-(甲硫基)]-1-苄氧基环丁烷，最后被高
8、该路线的缺点在于：甲基甲基硫代甲砜原料不易购买，原料成本高；且反应需要用到正丁基锂，需要进行深冷，对设备要求严格。
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10、方法三：在cn111320535中，该专利以1,3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷与丙二酸二异丙酯为起始原料，在碱性条件下取代关环，然后酸性条件下脱保护与脱酸得到3-氧代环丁基羧酸，然后在氧化银催化下进行hunsdiecker反应得到3-溴环丁酮，最后与苯甲醇反应得到3-(苄氧基)-1-环丁酮。
11、该专利反应简单方便，原料也便宜易得，但在进行hunsdiecker反应时，需要使用当量的氧化银，成本难以控制。此路线反应虽然简单，但是催化剂价格高，用量大，工业化成本较高。
12、
技术实现思路
1、本专利技术的目的在于，针对现有技术的上述不足，提出一种低成本、高收率的3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成新方法。
2、本专利技术的一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成方法，其特征在于，以环氧氯丙烷为原料，首先通过苄溴开环得到化合物(ⅰ)，然后与丙二酸二乙酯在碱性条件下关环为环丁烷(ⅱ)，化合物(ⅱ)水解脱羧生成化合物(ⅲ)，然后进行curtius重排将羧酸转换为氨基化合物(ⅳ)，最后氨基通过氧化反应得到3-(苄氧基)-1-环丁酮(ⅴ)：
3、合成路线如下：
4、
5、进一步的，具体操作如下：
6、s1、原料环氧氯丙烷和苄溴，在催化剂催化下开环得到中间体(ⅰ)；
7、s2、在有机溶剂中，中间体(ⅰ)在碱性条件下，与丙二酸二乙酯反应，反应升温至溶剂沸点回流一段时间，然后降温，过滤，滤液浓缩得到液体；此液体继续加热到一定温度反应一段时间，然后降温，过滤，得到中间体(ⅱ)；
8、s3、有机溶剂中，中间体(ⅱ)在碱性条件下，水解、脱羧得到中间体(ⅲ)；
9、s4、有机溶剂中，中间体(ⅲ)与dppa进行重排反应，然后在酸性条件下脱boc保护，得到中间体(ⅳ)；
10、s5、中间体(ⅳ)在氧化剂的条件下，被氧化成3-(苄氧基)-1-环丁酮。
11、进一步的，步骤s1所用的催化剂为氯化汞；和\或，环氧氯丙烷和苄溴的摩尔比为1：1～1.5。
12、进一步的，反应温度为100～150℃，反应时间为5～10小时。
13、进一步的，步骤s2中，中间体(ⅰ)：丙二酸二乙酯：碱摩尔比为1：1～3：1～3；和\或，
14、步骤s2中，反应升温回流2～8小时；此液体继续加热到120～125℃反应2～5小时，然后降温，过滤，得到中间体(ⅱ)；和\或，
15、步骤s2中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、叔丁醇或四氢呋喃；和\或，
16、步骤s2所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、甲醇钠、乙醇钠或者叔丁醇钾中的一种或多种。
17、进一步的，步骤s3中，所述有机溶剂为30％甲醇水溶液、30％乙醇水溶液或30％四氢呋喃水溶液；和\或，
18、所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钠中的一种或多种。
19、进一步的，步骤s3中，所述水解温度为75～80℃；和\或，
20、脱羧温度为100～120℃。
21、进一步的，步骤s4中，所述有机溶剂为甲苯/叔丁醇或者叔丁醇；和\或，
22、所述中间体(ⅲ)与dppa摩尔比为1：1.2～1：2；和\或，
23、所述碱为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或dbu；和\或，
24、所述酸性条件为氯化氢乙醇、氯化氢乙酸乙酯、氯化氢异丙醇或三氟乙酸。
25、进一步的，步骤s5中，中间体(ⅳ)与氧化剂摩尔比为1：1～1：1.5；和\或，
26、反应温度为0～5℃，反应时间为0.5～1小时。
27、进一步的，步骤s5中，所用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、亚氯酸钠或者二乙酸碘苯；和\或，
28、步骤s5中，所用溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或者乙醇。
29、本专利技术以环氧氯丙烷为起始物料，经过苄溴开环、丙二酸二乙酯关环、水解脱羧、curtius重排、氨基氧化五步反应，通过蒸馏，可以得到高纯度的产品。本专利技术专利提供了3-(苄氧基)-1-环丁酮的一种简便的工业化生产路线，优点在于反应操作简单，后处理方便，成本较低，具有很好的工业化生产的前景。
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1.一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成方法，其特征在于，以环氧氯丙烷为原料，首先通过苄溴开环得到化合物(Ⅰ)，然后与丙二酸二乙酯在碱性条件下关环为环丁烷(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)水解脱羧生成化合物(Ⅲ)，然后进行Curtius重排将羧酸转换为氨基化合物(Ⅳ)，最后氨基通过氧化反应得到3-(苄氧基)-1-环丁酮(Ⅴ)：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体操作如下：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S1所用的催化剂为氯化汞；和\或，环氧氯丙烷和苄溴的摩尔比为1：1～1.5。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应温度为100～150℃，反应时间为5～10小时。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S2中，中间体(Ⅰ)：丙二酸二乙酯：碱摩尔比为1：1～3：1～3；和\或，
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S3中，所述有机溶剂为30％甲醇水溶液、30％乙醇水溶液或30％四氢呋喃水溶液；和\或，
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S4中，所述有机溶剂为甲苯/叔丁醇或者叔丁醇；和\或，
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S5中，中间体(Ⅳ)与氧化剂摩尔比为1：1～1：1.5；和\或，
10.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤S5中，所用的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水、亚氯酸钠或者二乙酸碘苯；和\或，
...【技术特征摘要】
1.一种3-(苄氧基)-1-环丁酮的合成方法，其特征在于，以环氧氯丙烷为原料，首先通过苄溴开环得到化合物(ⅰ)，然后与丙二酸二乙酯在碱性条件下关环为环丁烷(ⅱ)，化合物(ⅱ)水解脱羧生成化合物(ⅲ)，然后进行curtius重排将羧酸转换为氨基化合物(ⅳ)，最后氨基通过氧化反应得到3-(苄氧基)-1-环丁酮(ⅴ)：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体操作如下：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤s1所用的催化剂为氯化汞；和\或，环氧氯丙烷和苄溴的摩尔比为1：1～1.5。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应温度为100～150℃，反应时间为5～10小时。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤s2中，中...
【专利技术属性】
技术研发人员：周佳麟，吴雨龙，魏来，郑福存，
申请(专利权)人：武汉软件工程职业学院武汉开放大学，
类型：发明
国别省市：
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