【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种利格列汀新晶型及其制备方法，属于多晶型药物制备。
技术介绍
1、
2、利格列汀（linagliptin）化学名称8-[（3r）-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3,7-二氢-3-甲基-1-[（4-甲基-2-喹唑啉基）甲基]-1h-嘌呤-2,6-二酮，化学结构式如下。是由勃林格殷格翰研发，并于2011年和2013 年分别在美国和中国获批上市。利格列汀是一种强效、高选择性dpp-4抑制剂类口服降糖药，可用于ii型糖尿病治疗，其不仅降糖效果好及不良反应少，而且肝肾功能不全患者也可正常服用，具有非常好的市场应用前景。
3、同一药物的不同晶型其溶解度、稳定性、机械性质、生物利用度、以及安全性和有效性等方面可能存在显著性的差异。因此，对药物进行系统的多晶型研究，发现其它优势晶型作为利格列汀的药用晶型，对进一步改善其制剂产品性能提供了一种新的可能。
4、判断晶型是否相同的最直接手段是x射线衍射法，通过对比x射线衍射图谱确定晶型是否相同时，应当将x射线衍射图谱进行整体比对，比较两者的峰位置、峰强度以及峰型是否匹配，峰位置尤其是小角度峰和强峰的峰位置亦具有重大鉴定意义。
5、化合物专利wo2004/018468中制备得到的利格列汀固体存在形式为混晶（晶型a和晶型b），由于晶型a和晶型b为热力学互相转变关系，且其互相转变温度为35±15℃，因此晶型a和晶型b在室温条件下不稳定可能发生晶型转变。
6、晶型专利wo2007128721报道了五种晶型（晶型a、晶
7、晶型专利wo2013/128379a2报道了两种晶型，采用乙醇-水或者乙醇-醚作为溶剂，通过冷却结晶的方法制备得到，但专利中尚未对两种晶型的稳定性、成药性进行评价。
8、专利cn105272982a报道采用冷却-反溶剂溶析耦合结晶的方法制备一种溶剂化物或者水合物晶型，虽对其稳定性进行了评价，却未对其可能残留的结晶溶剂造成的安全性做进一步的评价。
9、专利us2013/0123282a1报道了28种晶型及其制备方法，晶型之间容易相互转化或者需要常见搅拌制备，但未对它们的稳定性及成药性进行评价。
10、专利cn109111443a报道了一种新晶型（晶型f）及其制备方法，并与专利wo2007128721中的晶型c物理化学稳定性进行了比较，此晶型的dsc热分析图谱存在多处吸热峰，是否属于多晶型混晶，文中未给出解释。
11、专利cn113754664a中报道了一种利格列汀新晶型（含有一分子的结晶乙醇和两分子的结晶水），虽然其稳定性和溶出优于原研，但该晶型含有一分子的结晶乙醇可能影响药物的安全性。
12、专利cn110305131a中公开了一种新晶型（水合物）及其制备方法，制备新晶型的过程中需要加入晶种或者在室温下搅拌2天，制备过程麻烦不适合工业化生产。
13、专利cn109748919a中公开了一种利格列汀新晶型（水合物），该晶型含有1-2.5个结晶水，但是在60℃放置30天或者rh=75%，40℃放置30天仍然出现了转晶现象。通过对比分析其晶型水合物的粉末衍射图谱发现，本专利技术与其描述的不是一种晶型，此外从试验例3的影响因素实验中可以看出该晶型可能易受结晶体系水分和环境湿度的影响，因此需要严格控制制备工艺条件和贮藏条件来保证批间质量的一致性。
技术实现思路
1、专利技术人经过大量的试验研究，惊奇的发现了易于制备、适用于工业化生产、有利于固体制剂制备、适用于药用的的高纯度的利格列汀的新晶型，本专利技术基于此发现而完成。
2、本专利技术提供的利格列汀新晶型工艺简单，重复性好，有利于工业化生产；与原研晶型相比较，利格列汀新晶型具有更好的晶型稳定性，且其制剂具有更快的溶出速率和更高的溶出度。因此，该新晶型可以作为药物制剂开发的备选晶型。
3、本专利技术所用仪器和测定方法：
4、1）x-射线粉末衍射仪
5、型号：shimadzu xrd 6000 x-ray diffractometer
6、测试方法：将100g研细的样品填充在玻璃板凹槽里，然后将样品置于shimadzuxrd 6000粉末衍射仪中，使用40kv、40ma的铜靶x-射线源，扫描范围为5～40◦，扫描速度为5◦/min，测试温度为室温。
7、2) tga热重分析仪
8、型号：netzsch tg 209f3
9、测试方法：将10mg样品置于开口的三氧化二铝坩埚中，在30℃下保持平衡，吹扫5-10min，然后以10℃/min升温速率加热至300℃，高纯氮气作为吹扫气体。
10、3)dsc差示扫描量热仪
11、型号：perkinelmer dsc 8500
12、测试方法：将2mg样品置于密闭的铝坩埚中，然后以10℃/min升温速率从40℃加热至250℃，高纯氮气作为吹扫气体。
13、4）kf卡氏水分测定仪
14、型号：mettler v30s
15、测试方法：取供试品约500mg，精密称定，按照中国药典2020版通则0832水分测定法第一法进行测定。
16、本专利技术一方面提供了一种利格列汀的新晶型，使用cu-kα辐射，其x-射线粉末衍射（xprd）图谱的2θ特征衍射峰分别为：3.8±0.2，7.6±0.2，8.1±0.2，8.7±0.2，12.3±0.2，15.2±0.2，15.7±0.2，16.2±0.2，16.7±0.2，17.1±0.2，18.8±0.2，20.1±0.2，20.4±0.2，21.7±0.2，24.0±0.2，24.8±0.2，25.5±0.2，27.8±0.2，28.2±0.2。
17、优选地，所述晶型的x-射线粉末衍射图如图1，晶型表征数据如表1所示。
18、表1 利格列汀新晶型的x-射线粉末衍射特征数据
19、
20、在本专利技术的优选实施案例中，所述利格列汀的新晶型具有如图1所示的特征x-射线粉末衍射图谱。
21、本专利技术一方面所述的利格列汀新晶型，由热重（tga）图谱可知，在30℃-150℃失重约2.9%，这与库伦法（kf）测定的含水量3.2%基本吻合，因此可以判断该新晶型含有一个结晶水。
22、优选地，所述利格列汀新晶型的热重分析图谱如图2所示。
23、本专利技术一方面所述的利格列汀新晶型，经差示扫描量热本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种利格列汀的新晶型，其特征在于使用Cu-Kα辐射，X-射线粉末衍射(X-PRD)图谱在以下2θ角度位置具有特征峰：3.8±0.2，7.6±0.2，8.1±0.2，8.7±0.2，12.3±0.2，15.2±0.2，15.7±0.2，16.2±0.2，16.7±0.2，17.1±0.2，18.8±0.2，20.1±0.2，20.4±0.2，21.7±0.2，24.0±0.2，24.8±0.2，25.5±0.2，27.8±0.2，28.2±0.2。
2.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于热重分析图谱在30～150°C范围内出现质量损失。
4.根据权利要求3所述的新晶型，其特征在于热重分析图谱如图2所述。
5.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于差示扫描量热分析图谱在202℃-206℃范围内存在明显的熔融吸热峰。
6.根据权利要求5所述的新晶型，其特征在于差示扫描量热分析图谱如图3所示。
7.一种制备权利要求1-6任一所述的新晶
8.根据权利要求7任一所述的方法，其特征在于降温通过以20℃/h速率降温。
9.根据权利要求7任一所述的方法，其特征在于降温通过阶段降温，先降温至50℃打浆1小时，降温至40℃打浆1小时，降温至30℃打浆1小时，降温至20℃打浆1小时，降温至10℃。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，加入利格列汀与甲醇的质量体积比（w/v）为1:2至1:2.5，甲醇与加入的甲基叔丁醚的体积比（v/v）为8:9至8:10，加入的水与甲醇的体积比（v/v）为1:10至1:12，干燥方式为在60℃-70℃下减压干燥3小时-4小时。
...【技术特征摘要】
1.一种利格列汀的新晶型，其特征在于使用cu-kα辐射，x-射线粉末衍射(x-prd)图谱在以下2θ角度位置具有特征峰：3.8±0.2，7.6±0.2，8.1±0.2，8.7±0.2，12.3±0.2，15.2±0.2，15.7±0.2，16.2±0.2，16.7±0.2，17.1±0.2，18.8±0.2，20.1±0.2，20.4±0.2，21.7±0.2，24.0±0.2，24.8±0.2，25.5±0.2，27.8±0.2，28.2±0.2。
2.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于x-射线粉末衍射图谱如图1所示。
3.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于热重分析图谱在30～150°c范围内出现质量损失。
4.根据权利要求3所述的新晶型，其特征在于热重分析图谱如图2所述。
5.根据权利要求1所述的新晶型，其特征在于差示扫描量热分析图谱在202℃-206℃范围内存在明显的熔融吸热峰。
6.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：张文鹏，葛执信，勾作福，
申请(专利权)人：迪嘉药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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