【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及除去作为保护基而导入的叔丁氧羰(boc)基的方法。本专利技术涉及通过除去作为保护基而导入的叔丁氧羰(boc)基来制造boc脱保护化合物的方法。此外，本专利技术涉及通过除去作为氨基的保护基而导入的叔丁氧羰基来制造胺化合物的方法。
技术介绍
1、作为氨基的保护基，叔丁氧羰(boc)基在医药品的开发、制造中被广泛应用。作为用于从氨基中除去boc基的脱保护的反应条件，已知例如三氟乙酸(tfa)那样的酸性条件(非专利文献1)。
2、已报告有在底物中具有作为烷氧基苄基醚结构的o-对甲氧基苄基(o-pmb基)的情况下，在利用tfa进行boc基的脱保护时，o-pmb基的切断也进行(非专利文献7、8)。关于在底物分子中具有在酸性条件下分解的其他反应点时选择性除去boc基的方法，正在进行研究。例如，已报告有：在底物具有叔丁醚结构的情况下，如果使用tfa则引起叔丁醚结构的切断，但通过使用将tmsotf与2,6-二甲基吡啶组合的条件，从而在维持叔丁醚结构的状态下进行脱boc反应的例子(非专利文献6)。
3、作为其他boc脱保护方法，已知有使用znbr2或sn(otf)2的报告。作为在boc保护的伯胺的存在下进行boc保护的仲胺的脱boc反应的例子，报告了使用znbr2的方法(非专利文献9)。另外，作为在维持叔丁酯、三异丙基甲硅烷基醚的状态下进行脱boc反应的例子，报告了使用sn(otf)2的方法(非专利文献10、11)。
4、在利用固相合成进行boc基的脱保护反应的情况下，需要在与使目标化合物与树脂连接
5、另一方面，在tfa这样的酸性条件下进行从树脂的切断工序的固相合成也被广泛使用。例如，在wang树脂的情况下，利用具有烷氧基苄基酯结构或烷氧基苄基醚结构等的连接基团固定化于树脂，产物的切断工序使用tfa这样的酸(非专利文献2、4)。关于使用了rink酰胺树脂的固相合成中的boc基的脱保护条件，有报告例。已报告有如果使用tfa，则发生从固相的切断，但将三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸盐(tmsotf)与2,6-二甲基吡啶组合的条件能够减少切断而进行boc基的脱保护(非专利文献5)。
6、现有技术文献
7、非专利文献
8、非专利文献1：wuts,peter g.m.“greene’s protective groups in organicsynthesis,5th edition”2014,930-946.
9、非专利文献2：doerner,b.et al.“novabiochem固相合成手册”2018merck株式会社
10、非专利文献3：lenard,j.et al.j.am.chem.soc.1967,89,181-182.
11、非专利文献4：james,i.w.tetrahedron.1999,55,4855-5946.
12、非专利文献5：burgess,k.et al.tetrahedron lett.1998,39,7439-7442.
13、非专利文献6：ottenheijm,h.c.j.et al.j.org.chem.1997,62,3880-3889.
14、非专利文献7：white,j.d.；amedio,jr.j.c.j.org.chem.1989,54,736.
15、非专利文献8：fujii,n.et al.bioorg.med.chem.2013,21,1972-1977.
16、非专利文献9：nigama,s.c.et al.synth.commun.1989,19,3139-3142.
17、非专利文献10：bose,d.s.et al.synth.commun.2003,33,445-450.
18、非专利文献11：ricci,l.et al.org.biomol.chem.2017,15,6826-6836.
技术实现思路
1、专利技术要解决的课题
2、作为氨基的保护基，boc保护基被广泛用于医药品开发等化合物合成。然而，根据底物的不同，存在在boc保护基的脱保护工序中引起显著的收率降低、和/或较多地产生副产物等以往的脱保护条件尚未解决的课题。例如，在利用固相合成中通用的(i)包含烷氧基苄基醚结构的连接基团而固定化于树脂的情况下，尝试boc基的脱保护工序，结果确认到在现有的boc脱保护条件下收率显著降低。另外，在(ii)使用pal am树脂并利用包含2,4,6-三烷氧基苄基氨基羰基结构的连接基团固定化于树脂的情况下，(iii)使用rink amide树脂并利用包含2’,4’-二烷氧基苯基-4-烷氧基苯基甲基氨基羰基结构的连接基团而固定化于树脂的情况下，进一步(iv)使用sieber amide树脂并利用包含3-烷氧基呫吨-9-基氨基羰基结构的连接基团而固定化于树脂的情况下，也分别尝试了boc基的脱保护工序，结果确认到在现有的boc脱保护条件下收率显著降低。在具有这些连接基团结构的固相合成中，以非专利文献5为参考，即使应用使用了tmsotf和2,6-二甲基吡啶的脱boc条件，收率的改善也是轻微的。
3、另外，在液相合成中，例如在包含烷氧基苄基醚结构的情况下，在现有的boc脱保护条件下确认到烷氧基苄基醚结构的分解。虽然实施了参考非专利文献6来使用tmsotf和2,6-二甲基吡啶的条件、参考非专利文献9来使用znbr2的条件、和参考非专利文献10来使用sn(otf)2的条件，但确认了不是能够在boc脱保护反应中有效地抑制烷氧基苄基醚结构的分解的条件。
4、本专利技术是鉴于这样的情况而完成的，在一个方面，本专利技术的课题在于，提供在boc保护基的脱保护反应中能够提高收率和/或抑制副产物的boc基的脱保护方法。另外，在一个方面，本专利技术的课题在于，提供包括上述方法的化合物的合成方法。在另一方面，本专利技术的课题在于提供：能够应用于boc基的脱保护方法的、提高收率的方法、和/或烷氧基苄基醚结构、三烷氧基苄基氨基羰基结构、二烷氧基苯基-烷氧基苯基甲基氨基羰基结构、或烷氧基呫吨-9-基氨基羰基结构等容易被酸分解的结构因分解而产生的副产物的抑制方法。
5、用于解决课题的手段
6、本专利技术人等已经发现，在boc基的脱保护反应中，包含金属三氟甲磺酸盐或稀土类金属卤化物、以及碱的条件可以提高boc基被脱离的胺化合物的收率、和/或抑制副产物，从而制造胺化合物。此外，发现该条件能够应用于各种boc基的脱保护反应，从而完成了本专利技术。在一个方面，本专利技术公开以下的专利技术。
7、[a-1]一种化合物的制造方法，其包括将氮原子上具有叔丁氧羰(boc)基的化合物在三氟甲磺酸金属盐(金属三氟甲磺酸盐：m(otf)n)或稀土类金属卤化物(m本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种化合物的制造方法，其包括将氮原子上具有叔丁氧羰基即Boc基的化合物在三氟甲磺酸金属盐即金属三氟甲磺酸盐或稀土类金属卤化物MXn的存在下和碱的存在下进行处理，得到除去了Boc基的化合物的工序，所述金属三氟甲磺酸盐以M(OTf)n表示。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述金属三氟甲磺酸盐选自三氟甲磺酸锡Sn(OTf)2、三氟甲磺酸钙Ca(OTf)2、三氟甲磺酸钡Ba(OTf)2、三氟甲磺酸锌Zn(OTf)2、三氟甲磺酸铝Al(OTf)3、三氟甲磺酸镓Ga(OTf)3、三氟甲磺酸铟In(OTf)3、三氟甲磺酸铋Bi(OTf)3、三氟甲磺酸锂Li(OTf)、三氟甲磺酸钪Sc(OTf)3、三氟甲磺酸钇Y(OTf)3、三氟甲磺酸镧La(OTf)3、三氟甲磺酸铈Ce(OTf)3、Ce(OTf)4、三氟甲磺酸镨Pr(OTf)3、三氟甲磺酸钕Nd(OTf)3、三氟甲磺酸钐Sm(OTf)3、三氟甲磺酸铕Eu(OTf)3、三氟甲磺酸钆Gd(OTf)3、三氟甲磺酸铽Tb(OTf)3、三氟甲磺酸镝Dy(OTf)3、三氟甲磺酸钬Ho(OTf)3、三氟甲磺酸铒Er(OTf)3、三氟甲
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述碱选自共轭酸在水中的pKa为1～14的有机碱，且任选使用2种以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述碱选自式(B1)或(B2)，且任选使用2种以上，
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，所述碱选自2,6-二甲基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、2,6-二叔丁基吡啶和二(三甲基甲硅烷基)胺，且任选使用2种以上。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的方法，其中，在溶剂的存在下进行所述处理的所述溶剂选自醚系溶剂、卤素系溶剂、腈系溶剂、芳香族烃系溶剂和酯系溶剂，且任选使用2种以上。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的方法，其中，所述处理在0℃～120℃的反应温度下进行。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的方法，其中，所述氮原子上具有Boc基的化合物为借助连接基团而键合有具有Boc基的化合物的固相合成用树脂。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其中，所述氮原子上具有Boc基的化合物为式(A)，
10.根据权利要求1～8中任一项所述的方法，其包括在所述处理之后，与包含选自N,N’-二甲基乙二胺、乙二胺、二亚乙基三胺、三(2-氨基乙基)胺、三(3-氨基丙基)胺、双(3-氨基丙基)胺、2,2’-联吡啶和4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶中的化合物的溶液进行混合的工序。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的方法，其中，所述氮原子上具有Boc基的化合物除了Boc基以外，还包含通过在酸性条件下进行处理而能够分解的结构。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的方法，其中，对包含不同的2种以上的氮原子上具有Boc基的化合物的混合物进行处理。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的方法，其用于制造构成化合物库的化合物。
14.三氟甲磺酸金属盐即金属三氟甲磺酸盐或稀土类金属卤化物MXn在氮原子上具有叔丁氧羰基即Boc基的化合物中的Boc基的脱保护反应中的应用，其中，脱保护反应在碱的存在下进行，所述金属三氟甲磺酸盐以M(OTf)n表示。
15.一种在氮原子上具有叔丁氧羰基即Boc基的化合物中的Boc基的脱保护反应中提高收率的方法，其中，所述方法包括将该化合物在三氟甲磺酸金属盐即金属三氟甲磺酸盐或稀土类金属卤化物MXn的存在下和碱的存在下进行处理，得到将Boc基转化为H-的化合物的工序，所述金属三氟甲磺酸盐以M(OTf)n表示。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种化合物的制造方法，其包括将氮原子上具有叔丁氧羰基即boc基的化合物在三氟甲磺酸金属盐即金属三氟甲磺酸盐或稀土类金属卤化物mxn的存在下和碱的存在下进行处理，得到除去了boc基的化合物的工序，所述金属三氟甲磺酸盐以m(otf)n表示。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述金属三氟甲磺酸盐选自三氟甲磺酸锡sn(otf)2、三氟甲磺酸钙ca(otf)2、三氟甲磺酸钡ba(otf)2、三氟甲磺酸锌zn(otf)2、三氟甲磺酸铝al(otf)3、三氟甲磺酸镓ga(otf)3、三氟甲磺酸铟in(otf)3、三氟甲磺酸铋bi(otf)3、三氟甲磺酸锂li(otf)、三氟甲磺酸钪sc(otf)3、三氟甲磺酸钇y(otf)3、三氟甲磺酸镧la(otf)3、三氟甲磺酸铈ce(otf)3、ce(otf)4、三氟甲磺酸镨pr(otf)3、三氟甲磺酸钕nd(otf)3、三氟甲磺酸钐sm(otf)3、三氟甲磺酸铕eu(otf)3、三氟甲磺酸钆gd(otf)3、三氟甲磺酸铽tb(otf)3、三氟甲磺酸镝dy(otf)3、三氟甲磺酸钬ho(otf)3、三氟甲磺酸铒er(otf)3、三氟甲磺酸铥tm(otf)3、三氟甲磺酸镱yb(otf)3、三氟甲磺酸镥lu(otf)3、三氟甲磺酸铪hf(otf)4、氯化铒ercl3、溴化铒erbr3、碘化铒eri3、氯化铥tmcl3、溴化铥tmbr3、碘化铥tmi3、氯化镱ybcl3、溴化镱ybbr3和碘化镱ybi3，且任选使用2种以上。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述碱选自共轭酸在水中的pka为1～14的有机碱，且任选使用2种以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的方法，其中，所述碱选自式(b1)或(b2)，且任选使用2种以上，
5.根据权利要求1～4中任一项所述的方法，其中，所述碱选自2,6-二甲基吡啶、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基吗啉、2,6-二叔丁基吡啶和二(三甲基甲硅烷基)胺，且任选使用2种以上。
6.根据...
【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤太亮，镰仓大贵，早濑忠克，
申请(专利权)人：中外制药株式会社，
类型：发明
国别省市：
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