【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及可用于治疗t细胞淋巴瘤或白血病的药剂。
技术介绍
0、专利技术背景
1、淋巴样恶性肿瘤可以大致分为源自t细胞或b细胞的那些。t细胞恶性肿瘤是一组临床和生物学上异质的病症，总共包含10-20％的非霍奇金淋巴瘤和20％的急性白血病。最常鉴定的组织学亚型是外周t细胞淋巴瘤非特指型(ptcl-nos)；血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)和间变性大细胞淋巴瘤(alcl)。在所有急性淋巴母细胞性白血病(all)中，约20％是t细胞表型。
2、这些状况与例如b细胞恶性肿瘤相比通常表现出侵略性，其中估计5年生存率仅为30％。在t细胞淋巴瘤的情况下，它们与高比例的的患者呈现有播散性疾病、不利的国际预后指标(ipi)得分和结外疾病的流行相关。单独的化学疗法通常无效，并且小于30％的患者通过当前的治疗方法治愈。
3、此外，不像在b细胞恶性肿瘤中(其中免疫疗法如抗cd20单克隆抗体利妥昔单抗(rituximab)具有显著改善的结果)，目前尚无可用于治疗t细胞恶性肿瘤的等同有效、毒性最小的免疫疗法。开发针对t细胞病症的免疫疗法的一个重要困难是克隆t细胞和正常t细胞的标志物表达中有相当大的重叠，没有单一抗原能够清楚地鉴别克隆(恶性)细胞。
4、当靶向全-b细胞抗原以治疗b细胞恶性肿瘤时，存在相同的问题。然而，在这种情况下，伴随的b细胞区室的消耗导致相对小的免疫抑制，大多数患者容易耐受。此外，在导致正常b区室特别长期消耗的疗法中，通过施用汇集的免疫球蛋白可以大大消除其损失。当靶向
5、治疗性单克隆抗体阿仑珠单抗(alemtuzumab)的临床效果部分说明了毒性。该药剂裂解表达cd52的细胞，并在t细胞恶性肿瘤中具有一定功效。该药剂的利用受到严重的细胞免疫缺陷的极大限制，这主要归因于t细胞消耗，其中感染风险明显升高。
6、因此，需要一种与上述缺点无关的用于靶向治疗t细胞恶性肿瘤的新方法。
技术实现思路
0、
技术实现思路
概述
1、本专利技术人已经开发了一系列的结合人trbc1的人源化抗原结合结构域。抗原结合结构域可以用于多种治疗形式中，包括嵌合抗原受体(car)、治疗性抗体、抗体-药物缀合物(adc)和双特异性t细胞衔接物(bite)以消耗受试者中恶性表达trbc1的t细胞，而不影响健康的表达trbc2的t细胞。
2、因此在第一方面，本专利技术提供抗trbc1抗原结合结构域，其包含：
3、a)vh结构域，其具有选自以下的氨基酸序列：seq id no.9、seq id no.10、seq idno.11、seq id no.12、seq id no.13、seq id no.14、seq idno.15、seq id no.16、seq idno.17和seq id no.18；和
4、b)vl结构域，其具有选自以下的氨基酸序列：seq id no.19、seq idno.20、seq idno.21、seq id no.22、seq id no.23、seq id no.24、seq id no.25、seq id no.26、seq idno.27、seq id no.28、seq id no.29、seq id no.30、seq id no.31、seq id no.32、seq idno.33、seq id no.34。
5、在第二方面，本专利技术提供嵌合抗原受体(car)，其包含根据本专利技术的第一方面的抗trbc1抗原结合结构域。
6、在第三方面，本专利技术提供抗体，其包含根据本专利技术的第一方面的抗trbc1抗原结合结构域。
7、在第四方面，本专利技术提供双特异性t细胞衔接物(bite)，其包含根据本专利技术的第一方面的抗trbc1抗原结合结构域。
8、在第五方面，本专利技术提供抗体-药物缀合物，其包含根据本专利技术的第一方面的抗trbc1抗原结合结构域。
9、在第六方面，本专利技术提供核酸序列，其编码根据本专利技术的第二方面的car。
10、在第七方面，本专利技术提供载体，其包含根据本专利技术的第六方面的核酸序列。
11、在第八方面，本专利技术提供细胞，其包含根据本专利技术的第二方面的car。
12、在第九方面，本专利技术提供制备根据本专利技术的第八方面的细胞的方法，其包括将根据本专利技术的第六方面的核酸或根据本专利技术的第七方面的载体引入到细胞中的步骤。
13、在第十方面，本专利技术提供药物组合物，其包含多个根据本专利技术的第八方面的细胞、根据本专利技术的第三方面的抗体、根据本专利技术的第四方面的bite或根据本专利技术的第五方面的抗体-药物缀合物。
14、在第十一方面，本专利技术提供根据本专利技术的第十方面的药物组合物，其用于在受试者中治疗表达trbc1的t细胞淋巴瘤或白血病。
15、在第十二方面，本专利技术提供用于在受试者中治疗表达trbc1的t细胞淋巴瘤或白血病的方法，其包括向受试者施用根据本专利技术的第十方面的药物组合物的步骤。
16、在第十三方面，本专利技术提供根据本专利技术的第十方面的药物组合物在制备用于在受试者中治疗表达trbc1的t细胞淋巴瘤或白血病的药物中的用途。
17、表达trbc1的t细胞淋巴瘤或白血病可以选自：外周t细胞淋巴瘤非特指型(ptcl-nos)；血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(aitl)、间变性大细胞淋巴瘤(alcl)、肠病变相关t细胞淋巴瘤(eatl)、肝脾性t细胞淋巴瘤(hstl)、结外nk/t细胞淋巴瘤鼻型、皮肤t细胞淋巴瘤、原发性皮肤alcl、t细胞幼淋巴细胞性白血病和t细胞急性淋巴母细胞性白血病。
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1.抗TRBC1抗原结合结构域，其包含：
2.嵌合抗原受体(CAR)，其包含根据权利要求1的抗TRBC1抗原结合结构域。
3.抗体，其包含根据权利要求1的抗TRBC1抗原结合结构域。
4.双特异性T细胞衔接物(BiTE)，其包含根据权利要求1的抗TRBC1抗原结合结构域。
5.抗体-药物缀合物，其包含根据权利要求1的抗TRBC1抗原结合结构域。
6.核酸序列，其编码根据权利要求2的CAR。
7.载体，其包含根据权利要求6的核酸序列。
8.细胞，其包含根据权利要求2的CAR。
9.制备根据权利要求8的细胞的方法，其包括将根据权利要求6的核酸或根据权利要求7的载体引入到细胞中的步骤。
10.药物组合物，其包含多个根据权利要求8的细胞、根据权利要求3的抗体、根据权利要求4的BiTE或根据权利要求5的抗体-药物缀合物。
11.根据权利要求10的药物组合物，其用于在受试者中治疗表达TRBC1的T细胞淋巴瘤或白血病。
12.用于在受试者中治疗表达TRBC1的T细
13.根据权利要求10的药物组合物在制备用于在受试者中治疗表达TRBC1的T细胞淋巴瘤或白血病的药物中的用途。
14.根据权利要求11使用的药物组合物、根据权利要求12的方法或根据权利要求13的用途，其中所述表达TRBC1的T细胞淋巴瘤或白血病选自：外周T细胞淋巴瘤非特指型(PTCL-NOS)；血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、肠病变相关T细胞淋巴瘤(EATL)、肝脾性T细胞淋巴瘤(HSTL)、结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型、皮肤T细胞淋巴瘤、原发性皮肤ALCL、T细胞幼淋巴细胞性白血病和T细胞急性淋巴母细胞性白血病。
...【技术特征摘要】
1.抗trbc1抗原结合结构域，其包含：
2.嵌合抗原受体(car)，其包含根据权利要求1的抗trbc1抗原结合结构域。
3.抗体，其包含根据权利要求1的抗trbc1抗原结合结构域。
4.双特异性t细胞衔接物(bite)，其包含根据权利要求1的抗trbc1抗原结合结构域。
5.抗体-药物缀合物，其包含根据权利要求1的抗trbc1抗原结合结构域。
6.核酸序列，其编码根据权利要求2的car。
7.载体，其包含根据权利要求6的核酸序列。
8.细胞，其包含根据权利要求2的car。
9.制备根据权利要求8的细胞的方法，其包括将根据权利要求6的核酸或根据权利要求7的载体引入到细胞中的步骤。
10.药物组合物，其包含多个根据权利要求8的细胞、根据权利要求3的抗体、根据权利要求4的bite或根据权利要求5的抗体-药物缀合物。<...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·科多巴，S·托马斯，S·奥诺哈，R·贾哈，W·C·利姆，
申请(专利权)人：奥托路斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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