一种制备２－正丙基－４－甲基－６－（１－甲基苯并咪唑－２－基）苯并咪唑的新方法技术

本发明专利技术涉及可工业化使用的制备２－正丙基－４－甲基－６－（１－甲基苯并咪唑－２－基）苯并咪唑的新方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可工业化使用的制备2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法。
技术介绍
2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑是合成高血压治疗药物替米沙坦(telmisartan)的关键中间体。替米沙坦是一个高效高选择性的非肽类血管紧张素I I受体拮抗剂，也是临床上治疗高血压的常用药物之一。 合成2-正丙基-4_甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的常用方法是由N-甲基邻苯二胺盐酸盐(1)和2-正丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑-6-羧酸(2)縮合得到，合成路线如下 縮合反应的条件有以下几种(l)Ries等报道了化合物1和2在多聚磷酸中，15(TC下反应20小时后，然后用乙酸乙酯和乙醚进行后处理后得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑(J.Med. Chem. ，1993， 36， 4040-4051) ;(2)美国专利US2007037986中公开了化合物1和2在极性溶剂中，和2-氯-4， 6-二取代-1， 3，5-三嗪及叔胺的存在下，縮合得到2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑；(3)中国专利CN1620437A公开了在甲磺酸和五氧化二磷的存在下，化合物1和2在125 145t:反应数小时，并用活性碳进行后处理，得到2-正丙基-4-甲基-e-(i-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑；(4)而中国专利CN1454891A报道了使用1，2-丙二醇等醇类试剂作为反应溶剂和催化剂，高温或回流条件下化合物1和2直接縮合得到2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。以上的反应条件均存在一定的不足，2-氯-4，2-正丙基_4-甲基-6-(1- E苯并咪唑-2-基)苯并咪唑替米沙坦(Telmisartan)46_ 二取代-1 ， 3， 5-三嗪和甲磺酸的价格较高，反应中使用的摩尔量大，合成成本较高。采用多聚磷酸为溶剂和催化剂，反应中产生的杂质较多，且后处理繁琐，产品质量难以控制。以1，2-丙二醇为反应溶剂和催化剂，产品的收率不高。 本专利技术提供一种可工业化的制备2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法。该方法原料易得且价格便宜，合成收率高，产品质量好，适合大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术采用以下条件和步骤来制备2-正丙基-4-甲基-e-(i-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑在N-甲基吡咯烷酮和三氯氧磷的混合体系中，加热条件下，2-正丙基-7_甲基_111-苯并咪唑-5-羧酸和^甲基邻苯二胺或其盐进行縮合反应。反应结束后，加水和有机溶剂，用碱性水溶液调节PH值，再加入碳纯化，过滤后加入水析出固体，过滤或离心后，洗涤，干燥得高纯度的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。 其中N-甲基邻苯二胺的盐可选择盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸的盐，其中优选盐酸盐。反应温度可选择60 150。C，优选80 120。C，特别优选100 ll(TC。 2-正丙基-7_甲基-lH-苯并咪唑-5-羧酸与三氯氧磷的摩尔比可选择1 : 2 i : 20，优选i : 5 i : 15，特别优选i : io i : 12。 2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸与N-甲基吡咯烷酮的摩尔比可选择i : 2 i : 6，优选i : 3 i : 7，特别优选i : 4 i : 6。 2-正丙基-7-甲基_111-苯并咪唑-5-羧酸与^甲基邻苯二胺或其盐的摩尔比可选择i.o : o.5 i.o : 2.5，优选i.0 : o.6 i.o : 1.4，特别优选i.0 : o.9 i. o : 1.1。 縮合反应时间最多10小时，优选1 5小时。随后，在20 3(TC下加入一定量的水，水与三氯氧磷的摩尔比可选择i : o. i i : 20，优选i : io i : 15，特别优选i : 12 i : 14。 加水完毕后，再向反应混合物中加入有机溶剂，有机溶剂可选择正丁醇、叔丁醇、2-甲基丙醇、正丙醇、异丙醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯，优选异丙醇或乙醇，特别优选乙醇。 随后用碱性水溶液调节pH值，其中碱可选择氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、氨，特别优选氢氧化钠或氨。调节后的pH值范围可选择7 11，优选pH值8 9。 随后加入碳，优选活性碳。加入的碳量可选择为2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑_5-羧酸投料重量的5 30% ，优选10 25% ，特别优选15% 。在最高90°C ，优选60 8(TC，特别优选75 8(TC下，搅拌10 15分钟，过滤或离心。滤液重复用碳纯化2 5次，优选3次。 过滤后加入水，水量可选择有机溶剂量的50 200% (体积比)，优选100 150%(体积比)，特别优选120 % (体积比)。 过滤，所得产物用乙醇洗涤，并在最高120°C ，优选最高IO(TC ，特别优选70 80°C干燥，得2-正丙基-4-甲基-6- (1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑产品。收率85 95 % ，产品的纯度大于95%。具体实施例方式以下典型反应用来举例说明本专利技术，在本领域内的技术人员对本专利技术所做的简单替换或改进等均属于本专利技术所保护的技术方案之内。 实施例1 : 60L三氯氧磷和24Kg的N_甲基吡咯烷酮混合后，加入10. 9Kg的2_正丙基_7_甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸，加热至回流，搅拌反应3小时，降温至25 35°C ，加入9. 8Kg的N-甲基邻苯二胺盐酸盐，再升温至回流，继续反应搅拌3小时。降温至20 3(TC，搅拌下向反应液中缓慢加入150Kg水中，随后加入5L乙醇。在60 7(TC下，用50%氢氧化钠水溶液调节pH值至8 9。随后，将1Kg活性碳加入到反应溶液中，在75 8(TC下至少搅拌15分钟，过滤，滤液重复用活性碳处理3次。过滤活性碳后，向反应液中加入约240升的水，有沉淀析出。冷却至室温，离心，依次用50L 90X乙醇、50L水洗涤滤饼。70 8(TC下鼓风干燥，得产品。产率90. 6 % ， HPLC检测产品纯度为98. 2 % 。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备２－正丙基－４－甲基－６－（１－甲基苯并咪唑－２－基）苯并咪唑的新方法，其特征在于：在Ｎ－甲基吡咯烷酮和三氯氧磷的混合体系中，加热条件下，２－正丙基－７－甲基－１Ｈ－苯并咪唑－５－羧酸和Ｎ－甲基邻苯二胺或其盐进行缩合反应，反应结束后，加水和有机溶剂，用碱性水溶液调节ｐＨ值，再加入碳纯化，过滤后加入水析出固体，过滤或离心后，洗涤，干燥得高纯度的２－正丙基－４－甲基－６－（１－甲基苯并咪唑－２－基）苯并咪唑。

【技术特征摘要】
一种制备2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于在N-甲基吡咯烷酮和三氯氧磷的混合体系中，加热条件下，2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸和N-甲基邻苯二胺或其盐进行缩合反应，反应结束后，加水和有机溶剂，用碱性水溶液调节pH值，再加入碳纯化，过滤后加入水析出固体，过滤或离心后，洗涤，干燥得高纯度的2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑。2. 根据权利要求l所述的制备2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于N-甲基邻苯二胺的盐可选择盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸的盐，其中优选盐酸盐。3. 根据权利要求l所述的制备2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于反应温度可选择60 150°C ，优选80 120°C ，特别优选100 ll(TC。4. 根据权利要求l所述的制备2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸与三氯氧磷的摩尔比可选择i : 2 i : 20，优选i : 5 i : 15，特别优选i : io i : 12。5. 根据权利要求l所述的制备2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸与N-甲基吡咯烷酮的摩尔比可选择i : 2 i : 6，优选i : 3 i : 7，特别优选i : 4 i : 6。6. 根据权利要求l所述的制备2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑的新方法，其特征在于2-正丙基-7-甲基-1H-苯并咪唑-5-羧酸与N-甲基邻苯二胺或其盐的摩尔比可选择i.o : o. 5 i.o : 2.5，优选i.0 : o. 6 i.o : 1.4，特别优选i. o : o. 9 i. o : 1.1。7. 根据权利要求l所述的制备2-正丙基-4-甲基-6-(l-甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈再新，夏正君，蒋龙，林送，荆小燕，马堰启，于鸿飞，史惠忠，
申请(专利权)人：常州亚邦制药有限公司，常州市亚邦医药研究所有限公司，江苏亚邦药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]