【技术实现步骤摘要】
【】本专利技术属于催化有机合成领域，涉及一种二氢吡啶酮类衍生物及其高选择性合成方法。
技术介绍
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技术介绍
1、酰胺键的形成在合成化学和材料科学中具有举足轻重的作用，其结构单元在许多天然产物和生物活性峰分子中普遍存在，因此在药物化学中引起了很多的关注。二氢吡啶酮作为一种特殊的含酰胺键结构，是药物合成、农药和电子材料中常用的支架。例如，吡非尼酮是一种新型抗纤维化药物，已于2008年获得fda批准，用于治疗轻度至中度特发性肺纤维化(ipf)患者。此外，rho激酶(rock1)抑制剂可有效并选择性地抑制自发性高血压及相关疾病。值得一提的是，羧酰胺衍生物具有选择性α1a肾上腺素受体拮抗作用，可用于治疗良性前列腺增生患者。
2、尽管含有二氢吡啶酮分子的杂环结构在医药领域有着广泛的应用。但由于二氢吡啶酮在酰胺键结构中表现出独特的键合特性，因此合成二氢吡啶酮的有效方法仍然很少。目前已知的案例有α,β-不饱和酯与酰胺的[3+3]环化反应在nhc有机催化下进行(angew.chem.,int.ed.2013,52,8592-859)和nhc催化的2-溴烯醛与烯胺形成的[3+3]环化反应(adv.synth.catal.2013,355,1089-1097)以及手性异硫脲和布朗斯特酸协同催化构建二氢吡啶酮的方法(org.lett.2020,22,2261-2265)。尽管取得了这些令人振奋的进展，我们仍希望能开发出一种实用、高效、易于操作的方法，可以直接利用市售的起始原料，从而避免有限的取代类别、低官能团兼容性和起始原
技术实现思路
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技术实现思路
1、本专利技术开发了一种利用et3n和crcl3协同促进下合成二氢吡啶酮及其衍生物的高效转化方法。该反应利用易得的酮类、醛类、nh4oac和meldrum's酸通过多组分形式[1+2+1+2]级联环化方法，以高产率获得官能团耐受性二氢吡啶酮类化合物。这种有趣的方法具有操作简单、起始材料易得、反应条件温和、官能团耐受性好和原子经济性高等特点。此外，这种策略可以为结构高度官能化或复杂的二氢吡啶酮提供一种很好的合成路线。
2、为实现上述目的，本专利技术的技术方案如下：
3、一类二氢吡啶酮类衍生物的选择性合成方法，包括如下步骤：在氮气氛围下，et3n和crcl3作为促进剂，以醋酸铵作为n源，甲醇为超干溶剂与酮、醛和丙二酸环亚异丙酯(米氏酸)在30℃-100℃下搅拌24-36小时即得到含有二氢吡啶酮的产物。
4、进一步的改进，将含有二氢吡啶酮类衍生物的产物用乙酸乙酯稀释后，加入水，再用乙酸乙酯萃取三次，收集并合并有机相，然后加入无水na2so4脱水合并的有机相，再减压下浓缩得到粗产物，粗产物在硅胶上通过柱色谱分离方法，得到纯化的二氢吡啶酮类衍生物。
5、进一步的改进，醋酸铵、crcl3、酮、醛、三乙胺和米氏酸的摩尔比为0.75：0.09：0.30：0.42：0.9：0.75。
6、进一步的改进，所述酮为苯乙酮、3’-甲基苯乙酮、4’-乙基苯乙酮、4’-异丙基苯乙酮、4’-正戊基苯乙酮、3’-甲氧基苯乙酮、4’-甲氧基苯乙酮、4’-乙氧基苯乙酮、2’-氟苯乙酮、3’-氟苯乙酮、4’-氟苯乙酮、2’-氯苯乙酮、3’-氯苯乙酮、4’-氯苯乙酮、2’-溴苯乙酮、3’-溴苯乙酮、4’-溴苯乙酮、4’-碘苯乙酮、2’-硝基苯乙酮、4’-硝基苯乙酮、3’-三氟甲基苯乙酮、4’-氰基苯乙酮、4’-甲硫基苯乙酮、4’-砜基苯乙酮、4’-苯基苯乙酮、3’,4’-二氯苯乙酮、3’,4’5’-三氟苯乙酮、频哪酮、乙酰基环己烷、二苯基乙酮、环庚酮、环辛酮、环十二酮和苯乙酮中的一种。
7、进一步的改进，所述醛为苯甲醛、2-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、4-乙基苯甲醛、4-叔丁基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛、己醛和环戊基甲醛中的一种。
8、一类二氢吡啶酮类衍生物，所述二氢吡啶酮类衍生物的化学式如下：
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10、其中，r1、r2、r3均为取代性基团，选自h,me、et、ipr、npentyl、ome、oet、f、cl、br、i、no2、cf3、cn、sme、so2me或ph。
11、所得的化合物取代性基团不同会有不同的功能，如下所示：
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13、rho激酶(rock1)抑制剂(i)可有效并选择性地抑制自发性高血压和相关疾病。羧酰胺衍生物(ii)已被证明具有选择性α1a肾上腺素受体拮抗作用，可用于治疗良性前列腺增生患者。参考文献：1、a)goodman,k.b.；cui,h.；dowdell,s.e.；gaitanopoulos,d.e.；ivy,r.l.；sehon,c.a.；stavenger,r.a.；wang,g.z.；viet,a；q.；xu,w.；ye,g.；semus,s.f.；evans,c.；fries,h.e.；jolivette,l.j.；kirkpatrick,r.b.；dul,e.；khandekar,s.s.；yi,t.；jung,d.k.；wright,l..l.；smith,g.k.；behm,d.j.；bentley,r.；doe,c.p.；hu,e.；lee,d.j.med.chem.2007,50,6-9；b)homan,k.t.；larimore,k.m.；elkins,j.m.；szklarz,m.；knapp,s.；tesmer,j.j.g.acs chem.biol.2015,10,310-319；c)feng,y.；lograsso,p.v.；defert,o.；li,r.j.med.chem.2016,59,2269-2300.
14、2.nantermet,p.g.；barrow,j.c.；selnick,h.g.；homnick,c.f.；freidinger,r.m.；chang,r.s.l.；o’malley,s.s.；reiss,d.r.；broten,t.p.；ransom,r.w.；pettibone,d.j.；olah,t.；forray,c.bioorg.med.chem.lett.2000,10,1625-1628.
15、本专利技术的优点如下：
16、本专利技术在三乙胺et3n和三氯化铬crcl3协同促进下，醋酸铵(nh4oac)作为n源与酮、醛及米氏酸(meldrum's)多组分形式[1+2+1+本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类二氢吡啶酮类衍生物的选择性合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在氮气氛围下，Et3N和CrCl3作为促进剂，以醋酸铵作为N源，甲醇为超干溶剂与酮、醛和米氏酸在30℃-100℃下搅拌24-48小时即得到含有二氢吡啶酮的产物。
2.如权利要求1所述的一类二氢吡啶酮类衍生物的选择性合成方法，其特征在于，将含有二氢吡啶酮类衍生物的产物用乙酸乙酯稀释后，加入水，再用乙酸乙酯萃取三次，收集并合并有机相，然后加入无水Na2SO4脱水合并的有机相，再减压下浓缩得到粗产物，粗产物在硅胶上通过柱色谱分离方法，得到纯化的二氢吡啶酮类衍生物。
3.如权利要求1所述的一类二氢吡啶酮类衍生物的选择性合成方法，其特征在于，醋酸铵、CrCl3、酮、醛、三乙胺和米氏酸的摩尔比为0.75：0.09：0.30：0.42：0.9：0.75。
4.如权利要求1所述的一类二氢吡啶酮类衍生物的选择性合成方法，其特征在于，所述酮为苯乙酮、3’-甲基苯乙酮、4’-乙基苯乙酮、4’-异丙基苯乙酮、4’-正戊基苯乙酮、3’-甲氧基苯乙酮、4’-甲氧基苯乙酮、4’-乙氧基苯乙酮、2’-氟苯乙
5.如权利要求1所述的一类二氢吡啶酮类衍生物的选择性合成方法，其特征在于，所述醛为苯甲醛、2-甲基苯甲醛、3-甲基苯甲醛、4-甲基苯甲醛、4-乙基苯甲醛、4-叔丁基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-氟苯甲醛、4-氯苯甲醛、2-溴苯甲醛、4-溴苯甲醛、1-萘甲醛、2-萘甲醛、己醛和环戊基甲醛中的一种。
6.一类二氢吡啶酮类衍生物，其特征在于，所述二氢吡啶酮类衍生物的制备方法如权利要求1-5任一所示，所述二氢吡啶酮类衍生物的化学式如下：
...【技术特征摘要】
1.一类二氢吡啶酮类衍生物的选择性合成方法，其特征在于，包括如下步骤：在氮气氛围下，et3n和crcl3作为促进剂，以醋酸铵作为n源，甲醇为超干溶剂与酮、醛和米氏酸在30℃-100℃下搅拌24-48小时即得到含有二氢吡啶酮的产物。
2.如权利要求1所述的一类二氢吡啶酮类衍生物的选择性合成方法，其特征在于，将含有二氢吡啶酮类衍生物的产物用乙酸乙酯稀释后，加入水，再用乙酸乙酯萃取三次，收集并合并有机相，然后加入无水na2so4脱水合并的有机相，再减压下浓缩得到粗产物，粗产物在硅胶上通过柱色谱分离方法，得到纯化的二氢吡啶酮类衍生物。
3.如权利要求1所述的一类二氢吡啶酮类衍生物的选择性合成方法，其特征在于，醋酸铵、crcl3、酮、醛、三乙胺和米氏酸的摩尔比为0.75：0.09：0.30：0.42：0.9：0.75。
4.如权利要求1所述的一类二氢吡啶酮类衍生物的选择性合成方法，其特征在于，所述酮为苯乙酮、3’-甲基苯乙酮、4’-乙基苯乙酮、4’-异丙基苯乙酮、4’-正戊基苯乙酮、3’-甲氧基苯乙酮...
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