【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于合成高分子的组织粘合剂，涉及一种四臂聚乙二醇/聚赖氨酸/pluronic f127水凝胶粘合剂及其制备方法与应用。
技术介绍
1、伴随着科技与医学理念的进步，传统的手术缝合已经很难满足临床手术中的要求了。对此，市面上许多经fda批准的商业粘合剂在一定程度上弥补了传统手术线的弊端，尽管目前市面上有许多商业化的组织粘合剂，但是其仍然存在许多弊端，例如，黏附效果不理想，黏附材料弹性差、功能单一以及一些潜在的免疫性的安全问题等。因此开发一款具备可抗菌、可止血的医用组织粘合剂对于临床外科而言是十分重要的。
2、针对现有技术中粘合剂的不足，本课题旨在设计一种有良好的生物相容性，优异的力学性能，理想的黏附效果以及同时具备止血、抗菌、抗氧化功能的水凝胶粘合剂。
技术实现思路
1、本专利技术所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种四臂聚乙二醇/聚赖氨酸/pluronic f127水凝胶粘合剂及其制备方法与应用，该水凝胶粘合剂具有抗菌、止血功能。
2、为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下：
3、本专利技术公开了四臂聚乙二醇/聚赖氨酸/pluronic f127水凝胶粘合剂的制备方法，包括如下步骤：
4、将没食子酸修饰的聚赖氨酸、琥珀酰亚胺琥珀酸酯改性四臂聚乙二醇、氨基化的pluronic f127溶于磷酸盐缓冲液中，得到混合液，进行交联反应，即得。
5、在一些实施例中，所述磷酸盐缓冲液，ph＝7.4，0.0
6、在一些实施例中，优选地，所述磷酸盐缓冲液，ph＝7.4，0.01m；所述混合液中，没食子酸修饰的聚赖氨酸的终浓度为2.5％g/ml。
7、在一些实施例中，进一步优选地，所述混合液中，没食子酸修饰的聚赖氨酸的终浓度为2.5％g/ml，琥珀酰亚胺琥珀酸酯改性四臂聚乙二醇的终浓度为20％g/ml，氨基化的pluronic f127的终浓度为7.5％g/ml。
8、在一些实施例中，所述没食子酸修饰的聚赖氨酸按照如下方法制备得到：
9、将聚赖氨酸盐酸盐与第一溶剂混合，得到第一混合液；将没食子酸与第一缩合剂、n-羟基丁二酰亚胺、第一溶剂混合，得到第二混合液；将第一混合液与第二混合液混合进行第一反应，反应结束后经后处理，即得没食子酸修饰的聚赖氨酸。
10、在一些实施例中，所述第一溶剂为酸性溶剂；所述酸性溶剂为4-吗啉乙磺酸缓冲液，ph＝3.5，20mm；所述第一缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐和1-羟基苯并三唑中的任意一种或几种的组合；所述聚赖氨酸盐酸盐中的氨基与所述没食子酸、第一缩合剂、n-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1：3.0～4.2：3.0～4.2：3.0～4.2；所述第一反应，反应温度为室温，反应时间为3～24h小时；所述第一反应在惰性气体保护下进行。
11、在一些实施例中，优选地，所述第一溶剂为酸性溶剂；所述酸性溶剂为4-吗啉乙磺酸缓冲液，ph＝3.5，20mm；所述第一缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；所述聚赖氨酸盐酸盐中的氨基与所述没食子酸、第一缩合剂、n-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1：3.5：3.5：3.5；所述第一反应，反应温度为室温，反应时间为24小时；所述第一反应在惰性气体保护下进行。
12、其中，所述聚赖氨酸盐酸盐，mw＝4300～4400，每分子中约含有30个-nh2。
13、其中，所述第一溶剂的用量无特殊要求，将原料溶解或分散均匀且粘度适中即可；当所述的第一混合液中，ph不在3.2～3.8的范围之内，可添加碱性水溶液调节ph，使第一混合液的ph在3.2～3.8的范围之内；所述碱性水溶液，优选为氢氧化钠水溶液，浓度为1m；所述惰性气体，优选为氮气。
14、其中，将所述第二混合液与第一混合液混合前，将所述第二混合液在氮气氛围下活化30min。
15、其中，反应结束后经后处理，反应结束后，先用0.45μm的滤膜过滤反应液，随后用透析袋(mw＝1000da)在低温下氮气气氛中透析72h，透析溶剂为去离子水，每隔12h更换一次水以除去未反应原料或其他副产物，透析结束后再用0.22μm的滤膜过滤，然后放置于冻干机中冷冻干燥，即得没食子酸修饰的聚赖氨酸。
16、在一些实施例中，所述琥珀酰亚胺琥珀酸酯改性四臂聚乙二醇按照如下步骤制备得到：
17、(1)将四臂聚乙二醇与第二溶剂混合后，共沸蒸馏脱水，得到第三混合液；向第三混合液中加入丁二酸酐后，冰浴孵育，随后继续向反应体系中加入第一碱，进行第二反应，反应结束后，反应液经后处理，得到羧基封端的四臂聚乙二醇；
18、(2)将步骤(1)得到的羧基封端的四臂聚乙二醇与n-羟基丁二酰亚胺、第三溶剂混合后进行冰浴，冰浴结束后向反应体系中加入第二碱、第二缩合剂，进行第三反应，反应结束后，反应液经后处理，即得。
19、在一些实施例中，步骤(1)中，所述第二溶剂为甲苯；所述第一碱为4-二甲氨基吡啶；所述四臂聚乙二醇中的羟基与所述丁二酸酐、第一碱的摩尔比为1：1.2～5.0：1；所述冰浴孵育的时间为0.5～2小时；所述第二反应，反应温度为室温，反应时间为20～24小时；所述冰浴孵育在惰性气体保护下进行；所述第二反应在惰性气体保护下进行；所述丁二酸酐以溶液的形式存在，将丁二酸酐溶于第六溶剂制得；所述第六溶剂为无水二氯甲烷；所述第一碱以溶液的形式存在，将第一碱溶于第七溶剂制得；所述第七溶剂为无水二氯甲烷。
20、在一些实施例中，优选地，步骤(1)中，所述第二溶剂为甲苯；所述第一碱为4-二甲氨基吡啶；所述四臂聚乙二醇中的羟基与所述丁二酸酐、第一碱的摩尔比为1：2.5：1；所述冰浴孵育的时间为1小时；所述第二反应，反应温度为室温，反应时间为22小时；所述冰浴孵育在惰性气体保护下进行；所述第二反应在惰性气体保护下进行；所述丁二酸酐以溶液的形式存在，将丁二酸酐溶于第六溶剂制得；所述第六溶剂为无水二氯甲烷；所述第一碱以溶液的形式存在，将第一碱溶于第七溶剂制得；所述第七溶剂为无水二氯甲烷。
21、其中，步骤(1)中，所述四臂聚乙二醇，简写为tetra-peg-oh，mw＝20k，每分子含有4个-oh；所述惰性气体，优选为氮气。
22、其中，步骤(1)中，所述第六溶剂或第七溶剂的用量无特殊要求，将原料溶解或分散均匀且粘度适中即可。
23、其中，步骤(1)中，所述第二溶剂的用量无特殊要求，将原料溶解或分散均匀且粘度适中即可；所述共沸蒸馏脱水，脱水时间为无水分馏出即可停止蒸馏；本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.四臂聚乙二醇/聚赖氨酸/Pluronic F127水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液，pH＝7.4，0.01M；所述混合液中，没食子酸修饰的聚赖氨酸的终浓度为1.5％g/mL～3.5％g/mL，琥珀酰亚胺琥珀酸酯改性四臂聚乙二醇的终浓度为15％-20％g/mL，氨基化的Pluronic F127的终浓度为5％-10％g/mL；所述交联反应，反应温度为室温，反应时间为50～320s。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述没食子酸修饰的聚赖氨酸按照如下方法制备得到：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为酸性溶剂；所述酸性溶剂为4-吗啉乙磺酸缓冲液，pH＝3.5，20mM；所述第一缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐和1-羟基苯并三唑中的任意一种或几种的组合；所述聚赖氨酸盐酸盐中的氨基与所述没食子酸、第一缩合剂、N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1：3.0～4.2：3.0～4.2：
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述琥珀酰亚胺琥珀酸酯改性四臂聚乙二醇按照如下步骤制备得到：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第二溶剂为甲苯；所述第一碱为4-二甲氨基吡啶；所述四臂聚乙二醇中的羟基与所述丁二酸酐、第一碱的摩尔比为1：1.2～5.0：1；所述冰浴孵育的时间为0.5～2小时；所述第二反应，反应温度为室温，反应时间为20～24小时；所述冰浴孵育在惰性气体保护下进行；所述第二反应在惰性气体保护下进行；所述丁二酸酐以溶液的形式存在，将丁二酸酐溶于第六溶剂制得；所述第六溶剂为无水二氯甲烷；所述第一碱以溶液的形式存在，将第一碱溶于第七溶剂制得；所述第七溶剂为无水二氯甲烷。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述第三溶剂为二氯甲烷；所述第二碱为4-二甲氨基吡啶；所述第二缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；所述羧基封端的四臂聚乙二醇与N-羟基丁二酰亚胺、第二碱、第二缩合剂的摩尔比为1：2.5～10：1～4：2.5～4；所述冰浴，冰浴的时间为0.5～2小时；所述冰浴在惰性气体下进行；所述第三反应，反应温度为室温，反应时间为20～24小时；所述第三反应在惰性气体下进行；所述第二碱与第二缩合剂以溶液的形式存在，将第二碱与第二缩合剂溶于第八溶剂制得；所述第八溶剂为二氯甲烷。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基化的Pluronic F127按照如下步骤制备得到：
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(i)中，所述第四溶剂为无水乙腈；所述Pluronic F127中的羟基与所述N,N'-羰基二咪唑的摩尔比为1：2～10；所述第四反应，反应温度为室温，反应时间为2～10小时，在惰性气体保护下进行；
10.权利要求1～9中任意一项所述的制备方法制备得到的四臂聚乙二醇/聚赖氨酸/Pluronic F127水凝胶粘合剂。
11.权利要求10所述的四臂聚乙二醇/聚赖氨酸/Pluronic F127水凝胶粘合剂在制备粘合剂生物材料中的应用。
12.权利要求10所述的四臂聚乙二醇/聚赖氨酸/Pluronic F127水凝胶粘合剂在制备肝脏损伤止血生物材料中的应用。
13.权利要求10所述的四臂聚乙二醇/聚赖氨酸/Pluronic F127水凝胶粘合剂在制备抗菌和/或止血生物材料中的应用。
...【技术特征摘要】
1.四臂聚乙二醇/聚赖氨酸/pluronic f127水凝胶粘合剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述磷酸盐缓冲液，ph＝7.4，0.01m；所述混合液中，没食子酸修饰的聚赖氨酸的终浓度为1.5％g/ml～3.5％g/ml，琥珀酰亚胺琥珀酸酯改性四臂聚乙二醇的终浓度为15％-20％g/ml，氨基化的pluronic f127的终浓度为5％-10％g/ml；所述交联反应，反应温度为室温，反应时间为50～320s。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述没食子酸修饰的聚赖氨酸按照如下方法制备得到：
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为酸性溶剂；所述酸性溶剂为4-吗啉乙磺酸缓冲液，ph＝3.5，20mm；所述第一缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、o-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐和1-羟基苯并三唑中的任意一种或几种的组合；所述聚赖氨酸盐酸盐中的氨基与所述没食子酸、第一缩合剂、n-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1：3.0～4.2：3.0～4.2：3.0～4.2；所述第一反应，反应温度为室温，反应时间为3～24h小时；所述第一反应在惰性气体保护下进行。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述琥珀酰亚胺琥珀酸酯改性四臂聚乙二醇按照如下步骤制备得到：
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第二溶剂为甲苯；所述第一碱为4-二甲氨基吡啶；所述四臂聚乙二醇中的羟基与所述丁二酸酐、第一碱的摩尔比为1：1.2～5.0：1；所述冰浴孵育的时间为0.5～2小时；所述第二反应，反应温度为室温，反应时间为20～24小时；所述冰浴孵育在惰性气体保护下进行；所述第二反应在惰性气体保护下进行；所述丁二酸酐以溶液的形式存在，将...
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