【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及粘膜吸附贴片及其在非肠胃外药物递送中的用途。
技术介绍
1、在过去的几十年里，生物技术和药物科学的进步导致了多种新药物的开发和商业化，从肽、蛋白质、核酸(例如rna)到新型嵌合分子，例如蛋白水解靶向嵌合体(protacs)。与传统的低分子量药物相比，这些化合物通常表现出优异的性质，例如靶向特异性和高效力。它们的治疗适应症在病理学上很广泛，例如心血管和免疫疾病、肝炎和癌症。然而，这些化合物的分子量(通常在1000da以上)和物理化学性质(例如亲水性、静电荷)经常妨碍它们被胃肠道(gi)有效吸收，并且其中许多化合物可能在胃肠道中或在首过代谢期间过早降解。因此，这些药物通常通过肠胃外途径给药，即血管内和血管外注射，这通常导致患者依从性低以及治疗成本高。
2、因此，人们投入了巨大的努力来开发用于这些大分子药物的新型非肠胃外药物递送系统(m.sam，d.brayden."formulation strategies to improve the efficacy ofintestinal permeation enhancers."adv.drug deliv.rev(2021):113925)。然而，成功的案例并不多。例如，就肽而言，过去30年来，只有少数用于全身给药的口服制剂进入了临床试验，其中只有四种进入了市场。同时，大多数此类药物的口服生物利用度仍然很低(通常<1％)。因此，新型且更有效的非肠道外药物递送策略引起了制药业的极大兴趣。
3、需要非侵入性(例如无针)的非胃肠外给药系统来增强全
4、本说明书参考了许多文献，其内容通过引用整体并入本文。
技术实现思路
1、本公开描述了一种药物递送装置，其利用由吸附贴片操作产生的低压来实现有效且可调节的粘膜粘附以及轻微的粘膜变形和破坏。所述贴片通过在粘膜贴片粘附部位产生高浓度梯度以及贴片所粘附的粘膜变形来增强经粘膜的药物递送和吸收。
2、本专利技术的吸附贴片具有可调节的粘附强度，这是通过贴片球的外部(环境压力)和内部之间的压力差以及最终贴片与粘膜的接触区域的化学相互作用实现的。所述粘附强度可通过改变以下一项或多项来调节:(a)球的形状，包括限定(i)封装的流体体积(即，至少一个空腔体积)(例如，开口的直径和空腔的深度)；(ii)封装的流体体积形状(即，至少一个空腔形状)；(iii)与粘膜接触的贴片面积的大小(接触面积)；(iv)球的数量；和(v)至少一个球的膜厚度(例如，其影响球的弹性/柔性和强度)；(b)贴片(例如，至少一个球)材料(例如，影响贴片弹性/柔性、强度、水密性和气密性)；以及(c)在吸附贴片的至少一个球上的最终粘膜粘附涂层和/或密封剂。
3、由低压产生的吸附强度和由此产生的组织变形通过破坏粘膜改善了所递送药物的渗透，而粘膜的破坏又通过增强细胞旁渗透等方式改善了药物扩散(参见例如图4和8)。
4、粘膜吸附贴片
5、贴片形状
6、所述贴片包括至少一个空腔(即一个(单个)空腔或多个/阵列的至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或更多个空腔)。形成一个或多个空腔的贴片部分在本文中被称为“球”(即，吸附部件)。每个贴片包含至少一个球(一个或多个球)。所述贴片具有外表面，包括(机械)压力施加表面、内表面(由一个或多个球的内表面组成)和基本上与贴片压力施加表面相对的粘膜密封表面。所述贴片粘膜密封表面包括贴片所包含的一个或多个球的边缘(接触区域)。所述贴片粘膜密封表面限定了至少一个球的开口，并限定了贴片基底表面积。在包含多个球/空腔的贴片中，术语“总基底表面积”是指所有球开口的总表面积。一个或多个球中的每一个的形状可以相同或不同，并且可以是例如杯形、锥形等。(参见例如图2a-i)。一个较大的球可以包含一个或多个呈阵列或核-壳结构的较小的球(例如，图2b、2e和2h)。多个球可以通过背衬层连接，背衬层本身可包含用于药物和/或赋形剂的隔室。
7、每个空腔都具有容积并且与至少一个通向外部的开口(例如，杯形)流体连通(例如，空气、药物制剂、密封流体、生物流体)。当所述贴片在粘膜上使用时，至少一个开口被所述粘膜封闭。在包含多个球/空腔的贴片中，术语“总空腔体积”是指所有贴片的总空腔体积。总空腔体积的大小足以容纳用于递送的药物制剂，并且与所述贴片的其它特征一起，能够在贴片空腔中产生低压(负压)。
8、贴片中的至少一个、最多所有球都含有药物制剂。如果所述贴片包括两个或多个含有药物制剂的球，则所述两个或多个球中的所述药物制剂可以相同或不同。
9、每种药物都有特定的递送要求(例如，需要较小/较大的表面积或较大/较小的粘膜变形)。本专利技术包括使用不同的球形状来定制不同的药物递送和/或粘附强度。例如，本公开包括一种贴片，所述贴片包括中央一个较大的球(对粘膜具有较强的粘附力)和外围较小的球(对粘膜具有较弱的粘附力)。
10、在具体实施方案中，所述贴片粘膜密封表面还可包括结构元件：(a)减少贴片从粘膜的意外脱离(增加贴片对粘膜的粘附)；(b)增加剪切力和剥离力，减少横向移动；和/或(c)(a)和(b)的组合。
11、所述贴片的空腔/内表面包括形成至少一个药物装载隔室的结构元件(例如，图3a-d)。所述药物装载隔室被设计成容纳所需量的药物和载体和/或赋形剂。形成药物装载室的结构元件可被设计成不会不利地降低贴片的粘附强度。
12、贴片球的厚度被设计成能够容易地用手指机械按压和释放其压力。在一个具体实施方案中，贴片球材料的厚度为约0.1-3mm。
13、贴片压力施加表面是当贴片粘膜密封表面被放置在粘膜上以产生吸力时在其上施加机械压力(例如，手指压力)的表面。更具体地，由于压力，所述一个或多个球变形(塌陷)，并且当机械压力释放时，所述一个或多个球基本上恢复它们的原始尺寸和形状(膨胀形状),在所述一个或多个空腔内暂时产生负压，这反过来又使填充至少部分球的粘膜变形(扭曲)。
14、不限于此，本公开的贴片的各种实施方案显示在图2a-i。本专利技术的粘膜吸附贴片包括单个球(见图1a-1c、2a、2c、2d和2i)，多个/阵列的球(见图2f和2g)，和/或具有多个球的核-壳结构(见图例如2b、2e和2h)。所述贴片可具有简单的结构或更复杂的结构。
15、当所述贴片包括两个或多个相邻的球时，所述贴片可包括具有下表面和上表面的背衬层。所述两个或多个球通过它们的顶表面(与它们的开口侧相对的一侧)连接到背衬层的下表面(例如，图2f)。在这样的实施方案中，背衬层的上表面是贴片压力施加表面。在没有背衬层的贴片中，贴片压力施加表面可以是至少一个球之一的顶表面(例如，单个球的顶面或包含至少一个较小球的较大球的顶面)。
16、在具体实施方案中，所述(i)至少一个球的总空腔体积和(ii)总基底表面积(由球边缘界定的所有面积)分别为(i)10mm本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种粘膜吸附贴片，其外部体积在50μL至5000μL之间，所述贴片包含
2.根据权利要求1所述的粘膜吸附贴片，其中所述至少一个球的弹性为约0.01MPa至约1000MPa。
3.根据项目1-3中任一项所述的粘膜吸附贴片，其中所述药物处于进一步包含至少一种赋形剂的制剂中。
4.根据权利要求3所述的粘膜吸附贴片，其中所述至少一种赋形剂包括渗透促进剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的粘膜吸附贴片，其包括单个球。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的粘膜吸附贴片，其还包含密封剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的粘膜吸附贴片，其中所述药物具有约1kDa至约50kDa的分子量。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的粘膜吸附贴片，其用于向受试者经粘膜施用药物。
9.一种用于在受试者中经粘膜递送药物的粘膜吸附贴片的用途，其包括:
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述粘膜吸引贴片以约0.5kPa至约200kPa的强度粘附至粘膜。
11.根据权利要求9或10所述
12.根据权利要求9-11中任一项所述的用途，其中所述粘膜吸附贴片施用在粘膜上约1min至10h，优选5min至30min。
13.根据权利要求9到12中任一项所述的用途，其中所述药物处于进一步包含至少一种赋形剂的制剂中。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述至少一种赋形剂包含渗透促进剂。
15.根据权利要求1-6中任一项所述的粘膜吸引贴剂或权利要求9-14中任一项所述的用途，其中所述粘膜是口腔粘膜或阴道粘膜。
16.根据权利要求1-6中任一项所述的粘膜吸引贴剂或权利要求9-14中任一项所述的用途，其中所述粘膜是口腔粘膜。
17.根据权利要求1-6中任一项所述的粘膜吸附贴片或权利要求9-16中所述任一项的用途，其中所述药物具有约1kDa至约50kDa的分子量。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种粘膜吸附贴片，其外部体积在50μl至5000μl之间，所述贴片包含
2.根据权利要求1所述的粘膜吸附贴片，其中所述至少一个球的弹性为约0.01mpa至约1000mpa。
3.根据项目1-3中任一项所述的粘膜吸附贴片，其中所述药物处于进一步包含至少一种赋形剂的制剂中。
4.根据权利要求3所述的粘膜吸附贴片，其中所述至少一种赋形剂包括渗透促进剂。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的粘膜吸附贴片，其包括单个球。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的粘膜吸附贴片，其还包含密封剂。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的粘膜吸附贴片，其中所述药物具有约1kda至约50kda的分子量。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的粘膜吸附贴片，其用于向受试者经粘膜施用药物。
9.一种用于在受试者中经粘膜递送药物的粘膜吸附贴片的用途，其包括:
10.根据权利要求9所述的用途，其中...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗智，JC·勒鲁，D·克莱因·塞雷洪，
申请(专利权)人：瑞士苏黎世联邦理工学院，
类型：发明
国别省市：
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