【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药化学，具体涉及一种伏环孢素的晶型i及其制备方法。该晶型i稳定性更好，制备方法的条件温和，析晶时间短，操作简单，收率较高，更适合规模化生产。
技术介绍
1、伏环孢素，英文名为voclosporin，化学名称:环[[(6e)-(2s,3r,4r)-3-羟基-4-甲基-2-(甲氨基)-6,8-壬二烯酰]-l-2-氨基丁酰-n-甲基甘氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-缬氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-缬氨酰]。2021年1月22日，fda批准了aurinia制药公司的伏环孢素联合免疫抑制疗法治疗成人活动性狼疮肾炎(ln)，这是美国fda批准的第一个治疗狼疮肾炎口服疗法。
2、伏环孢素(voclosporin，vcs，(e)-isa 247，isatx247)是新型钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor)，用于预防器官移植后排斥反应和治疗自身免疫性疾病。伏环孢素是在环孢素(csa)的氨基酸的烯丙基结构的末端引入一个双键而形成的一个共轭双烯结构的化合物。作为环孢素的衍生物，与环孢素相比伏环孢素具有更强的酶抑制活性、较低的肾毒性，具有较宽的治疗窗口。体外试验显示伏环孢素的抑制强度大约是环孢素的3～4倍。伏环孢素(vcs)和环孢素(csa)的结构式如下。
3、
4、专利文献wo2020082061a1中报道了伏环孢素晶型a、晶型b、晶型c和无定形的晶型表征数据和制备方法。其中，在丙酮/水体系
5、根据wo2020082061a1中报道的制备方法，所得晶型a的tga-dsc热谱图显示晶型a在大约125℃和266℃之间有吸热峰，在大约180℃处有放热峰；所得晶型b的tga-dsc热谱图显示晶型b在大约94℃和142℃之间有吸热峰。而本专利技术中的伏环孢素晶型i在大约139℃和267℃之间有吸热峰，在184℃处有放热峰。由此可见伏环孢素晶型i具有更好的稳定性。
技术实现思路
1、本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种伏环孢素的晶型i及其制备方法。该晶型稳定性更好，制备方法的条件温和，析晶时间较短，收率较高(85％以上)，更适合工业化放大生产。
2、本专利技术第一方面提供了伏环孢素的晶型i，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱特征峰为5.5±0.2°、7.3±0.2°、9.0±0.2°和11.2±0.2°。
3、优选地，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱特征峰为4.7±0.2°、5.5±0.2°、7.3±0.2°、9.0±0.2°、11.2±0.2°和13.1±0.2°。
4、进一步优选地，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱特征峰为4.7±0.2°、5.5±0.2°、6.0±0.2°、7.3±0.2°、9.0±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°和18.0±0.2°。
5、在本专利技术的一个优选实施方案中，所述的伏环孢素晶型i具有基本上如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。
6、在本专利技术的一个优选实施方案中，所述的伏环孢素晶型i具有图2所示的tga-dsc热图谱。
7、本专利技术第二方面提供了伏环孢素晶型i的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
8、(1)形成由伏环孢素粗品、丙酮和惰性溶剂组成的混合体系；
9、(2)将混合体系进行降温析晶。
10、上述步骤(1)的混合体系通过以下方法得到：
11、a.将伏环孢素粗品在丙酮中溶解，然后加入惰性溶剂；或者，
12、b.将伏环孢素粗品溶解在由丙酮和惰性溶剂组成的混合溶剂中。
13、优选地，步骤a和b是在升温至回流的条件下进行溶解。
14、其中，所述混合体系中，丙酮与伏环孢素粗品的体积重量比为0.5～5ml/g，优选为0.5～2ml/g，更优选为1.0～1.2ml/g；丙酮与惰性溶剂的体积比为1:3～15，优选为1:6～10，更优选为1:7～9；丙酮和惰性溶剂的投料量与伏环孢素粗品的体积重量比为3～30ml/g，优选为7～20ml/g；所述惰性溶剂为正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
15、所述析晶的温度为-10～30℃，优选为0～20℃，更优选为5～15℃。
16、所述析晶的时间为1～3h，优选为1.5～2h。
17、所述制备方法还包括以下的步骤(3)：抽滤，用丙酮和惰性溶剂洗涤，干燥。
18、步骤(3)中，所述惰性溶剂为正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种；所述干燥的温度为40～60℃，优选为45～50℃；干燥时间为1～10小时，优选为5～7小时。
19、本专利技术第三方面提供了伏环孢素粗品的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使环[[(2s,3r,4r)-3-羟基-9-溴-4-甲基-2-(甲氨基)-6-壬烯酰]-l-2-氨基丁酰-n-甲基甘氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-缬氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-l-丙氨酰-d-丙氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-亮氨酰-n-甲基-l-缬氨酰]]在有机溶剂中与碱反应，然后加入萃取剂萃取，萃取相浓缩后得到伏环孢素粗品。其中，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种，所述萃取剂为二氯甲烷、氯仿、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷中的一种或多种。
20、所述反应的温度为室温～60℃，优选为35～50℃。
21、本专利技术中伏环孢素晶型i制备方法的条件温和，析晶时间较短，收率较高(85％以上)，更适合工业化放大生产。
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1.伏环孢素的晶型I，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱特征峰为5.5±0.2°、7.3±0.2°、9.0±0.2°和11.2±0.2°。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱特征峰为4.7±0.2°、5.5±0.2°、7.3±0.2°、9.0±0.2°、11.2±0.2°和13.1±0.2°。
3.根据权利要求1-2任一项所述的晶型I，其特征在于，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱特征峰为4.7±0.2°、5.5±0.2°、6.0±0.2°、7.3±0.2°、9.0±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°和18.0±0.2°。
4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I具有基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1-4任一项所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I具有如图2所示的TGA-DSC热图谱。
6.权利要求1-5任一项所述的伏环孢素的晶型I的制备方
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的混合体系中，丙酮与伏环孢素粗品的体积重量比为0.5～5ml/g，优选为0.5～2ml/g，更优选为1.0～1.2ml/g；丙酮与惰性溶剂的体积比为1:3～15，优选为1:6～10，更优选为1:7～9；所述惰性溶剂为正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
8.根据权利要求6-7任一项所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)的混合体系通过以下方法得到：
9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，其特征在于，析晶的温度为-10～30℃，优选为0～20℃，更优选为5～15℃；析晶的时间为1～3h，优选为1.5～2h。
10.根据权利要求6-9任一项所述的制备方法，其特征在于，所述伏环孢素粗品通过以下步骤制备得到：
...【技术特征摘要】
1.伏环孢素的晶型i，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱特征峰为5.5±0.2°、7.3±0.2°、9.0±0.2°和11.2±0.2°。
2.根据权利要求1所述的晶型i，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱特征峰为4.7±0.2°、5.5±0.2°、7.3±0.2°、9.0±0.2°、11.2±0.2°和13.1±0.2°。
3.根据权利要求1-2任一项所述的晶型i，其特征在于，使用cu-ka辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射图谱特征峰为4.7±0.2°、5.5±0.2°、6.0±0.2°、7.3±0.2°、9.0±0.2°、11.2±0.2°、13.1±0.2°和18.0±0.2°。
4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型i，其特征在于，所述晶型i具有基本上如图1所示的x-射线粉末衍射图谱。
5.根据权利要求1-4任一项所述的晶型i，其特征在于，...
【专利技术属性】
技术研发人员：张涛，武海军，丛超，何则欢，李传超，刘凌宪，初乐玲，高永宏，
申请(专利权)人：齐鲁制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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