一种碘羟拉酸的制备方法技术

一种碘羟拉酸的制备方法，属于Ｘ线造影剂和有机化合物合成技术领域。碘羟拉酸的化学名为５－乙酰胺基－Ｎ－（２－羟基乙基）－２，４，６－三碘间甲酰胺苯甲酸，是离子型Ｘ线造影剂显影葡胺的原料药，又是非离子型Ｘ线造影剂碘昔兰的关键中间体。本发明专利技术采用５－硝基间苯二甲酸单甲酯为原料，经酰胺化反应，催化还原反应，碘化反应，最后乙酰化反应制得碘羟拉酸。本发明专利技术方法的优点是反应条件温和，操作步骤短，易于实现大工业生产。

【技术实现步骤摘要】
一种碘羟拉酸的制备方法
本专利技术涉及碘羟拉酸的制备方法，属于X线造影剂和有机化合物合成
该化合物既是离子型X线造影剂显影葡胺的原料药，又是非离子型X线造影剂碘昔兰的关键中间体。
技术介绍
碘羟拉酸，化学名：5-乙酰胺基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸，其制剂的商品名为显影葡胺，结构式(I)：碘羟拉酸，其制剂显影葡胺在离子型X线造影剂中，具有最好的亲水分子结构，与其它离子型X线造影剂相比，局部安全性和全身安全性更好，引起过敏反应的机会大大减低，因此显影葡胺是一种应用最广泛和最安全的离子型X线造影剂，适用于CT检查、动静脉造影和尿路造影等。另外，碘羟拉酸又是非离子型X线造影剂碘昔兰的关健中间体，而碘昔兰是近年开发的具有更低黏度、更低渗透压的非离子型X线造影剂，可广泛地在血管内应用、蛛网膜下应用和体腔内应用以及胃肠道检查等。碘羟拉酸文献报导的合成路线如下：1.英国专利GB1146133报导，按其制备所述的方法是以5-硝基间苯二甲酸为起始原料，依次进行乙酯化反应，水解反应，酰胺化反应，还原反应，碘化反应和乙酰化反应制得碘羟拉酸。反应路线如下：-->此合成路线中的乙酯化反应是5-硝基间苯二甲酸与无水乙醇进行酯化反应得到5-硝基间苯二甲酸二乙酯，然后进行水解反应得到5-硝基间苯二甲酸单乙酯，专利报导这两步反应的总收率为37％，因此采用该方法制备5-硝基间苯二甲酸单乙酯的收率低。另外，此合成方法中的还原反应是用硫化铵将硝基进行还原，反应中产生氨气和过量的硫化铵泡沫，对反应液的后处理时产生二氧化硫和单质硫，因此用硫化铵作还原剂，不仅对环境易产生污染，而且该还原反应的收率偏低。2.英国专利GB1275745报导，按其制备所述的方法是以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次进行酰氯化反应，酰胺化反应，水解反应，还原反应，碘化反应和乙酰化反应制得碘羟拉酸。反应路线如下：-->此合成路线中的酰氯化反应是用氯化亚砜与5-硝基间苯二甲酸单甲酯进行反应，反应中产生大量氯化氢气体和二氧化硫气体，以及过量的氯化亚砜都易对环境造成污染。另外，从5-硝基间苯二甲酸单甲酯制得5-硝基间甲酰胺苯甲酸需经过酰氯化反应，酰胺化反应和水解反应，因为反应步骤长，所以制备成本高。因此，上述两种合成方法需要改进，应设计一条更合理，成本低，符合工业化生产的合成路线。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种5-乙酰胺基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸的制备方法，采用一条设计更合理，成本低，符合工业化生产的合成路线。本专利技术的技术方案：以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次进行酰胺化反应，催化还原反应，碘化反应和乙酰化反应制得，反应路线如下：a)酰胺化反应：5-硝基间苯二甲酸单甲酯(化合物V)与乙醇胺在甲醇中进行酰胺化反应，化合物(V)∶乙醇胺的摩尔比1∶2.5，在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入5-硝基间苯二甲酸单甲酯和甲醇，待搅拌均匀后再加入乙醇胺，然后升温至30～60℃，搅拌30～60小时后结束反应，减压下蒸去部分甲醇，在残留液中加入蒸馏水，搅拌均匀后，用盐酸调pH值至1，静置，将析出的固体过滤，水洗，烘干得5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸；b)催化还原反应：用Pd/C催化剂对5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸(化合物IV)进行催化还原反应，化合物(IV)∶氢氧化钠的摩尔比1∶1，化合物(IV)∶Pd/C的质量比1∶0.16，所述Pd/C催化剂是Pd质量含量为5％，室温下将5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸溶于氢氧化钠水溶液中，再加入Pd/C催化剂，然后通入氢气，同时升温至50～90℃，常压催化氢化6～30小时后结束反应。将反应液过滤，滤饼经蒸馏水洗涤后，合并滤液。搅拌下，在滤液中加入浓盐酸至pH值至1，得到5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲-->酸的盐酸水溶液，无需纯化直接供下一步碘化反应。c)碘化反应：用一氯化碘对5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸(化合物III)进行碘化反应，化合物(III)∶一氯化碘的摩尔比1∶3，将前步得到的5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸水溶液升温至60℃，搅拌下加入一氯化碘溶液，然后升温至70～90℃，搅拌1～4小时结束反应。冷却至15℃，过滤，蒸馏水洗，烘干得5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸。所述一氯化碘溶液是用一氯化碘溶于2mol/L氯化钠水溶液制得，一氯化碘∶氯化钠的摩尔比1∶1。d)乙酰化反应：用过量的乙酸酐与5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物II)进行酰化反应，并用浓硫酸催化，化合物(II)∶乙酸酐∶浓硫酸的摩尔比1∶20～25∶0.18，室温下在反应瓶中加入5-氨基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸和乙酸酐，待搅拌均匀后滴加浓硫酸，然后升温至50～90℃，反应2～10小时后结束反应。减压下蒸去乙酸酐，残留物溶于甲醇中，再加入蒸馏水，搅拌均匀后，滴加氢氧化钠水溶液，室温搅拌2小时后，用浓盐酸调pH值至1，过滤，蒸馏水洗，烘干得5-乙酰胺基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸(化合物I)。本专利技术的有益效果：本专利技术合成方法中的起始原料为5-硝基间苯二甲酸单甲酯，其在国内有厂家生产，容易购得。英国专利GB1146133所述方法中合成的5-硝基间苯二甲酸单乙酯，收率低，成本高。另外，英国专利GB1275745提供的合成方法也是采用5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，但在制备5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸时，英国专利GB1275745提供的合成方法是5-硝基间苯二甲酸单甲酯与氯化亚砜进行酰氯化反应，然后与乙醇胺进行酰胺化反应，最后在碱存在下进行水解反应制得，反应步骤长，三步反应的总收率只有75％，且反应中采用氯化亚砜进行酰氯化反应，对环境污染大。而本专利技术采用5-硝基间苯二甲酸单甲酯与乙醇胺直接反应，通过一步反应就制得，收率达85％。本专利技术中的反应步骤b)是催化氢化还原反应，采用Pd/C催化剂，反应后无需纯化直接进行下一步碘化反应，这两步反应的总收率超过93％，收率高且对环境无污染。而英国专利GB1275745中所述的还原反应采用PdO/C为催化剂，还原结束后经纯化得到5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸，然后再进行碘化反应，其中碘化反应的收率只有45％。另外，英国专利GB1146133中所述的还原反应采用硫化铵为还原剂，对环境污染大，且还原反应和碘化反应两步总收率只有70％。因此，本专利技术设计的合成路线反应条件温和，反应步骤缩短，质量稳定，收率高，成本低，适合工业化大生产。-->具体实施方式实施例15-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸的合成：在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入90g(0.4mol)5-硝基间苯二甲酸单甲酯和500mL甲醇，待搅拌溶解后再加入61g(1.0mol)乙醇胺，然后升温至50℃，搅拌48小时后结束反应。减压下蒸去200mL甲醇，在残留液中加入600mL蒸馏水，搅拌均匀后，用5mol/L本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种５－乙酰胺基－Ｎ－（２－羟基乙基）－２，４，６－三碘间甲酰胺苯甲酸的制备方法，其特征是以５－硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次经酰胺化反应，催化还原反应，碘化反应，最后乙酰化反应制得，反应路线如下：＊＊＊ａ）酰胺化反应 ：５－硝基间苯二甲酸单甲酯（化合物Ⅴ）与乙醇胺在甲醇中进行酰胺化反应，化合物（Ⅴ）∶乙醇胺的摩尔比１∶２．５，在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入５－硝基间苯二甲酸单甲酯和甲醇，待搅拌均匀后再加入乙醇胺，然后升温至３０～６０℃，搅拌３０～６０小时后结束反应，减压下蒸去部分甲醇，在残留液中加入蒸馏水，搅拌均匀后，用盐酸调ｐＨ值至１，静置，将析出的固体过滤，蒸馏水洗，烘干得５－硝基－Ｎ－（２－羟基乙基）－间甲酰胺苯甲酸；ｂ）催化还原反应：用Ｐｄ／Ｃ催化剂对５－ 硝基－Ｎ－（２－羟基乙基）－间甲酰胺苯甲酸（化合物Ⅳ）进行催化还原反应，化合物（Ⅳ）∶氢氧化钠的摩尔比１∶１，化合物（Ⅳ）∶Ｐｄ／Ｃ催化剂质量比１∶０．１６，室温下将５－硝基－Ｎ－（２－羟基乙基）－间甲酰胺苯甲酸溶于氢氧化钠水溶液中，再加入Ｐｄ／Ｃ催化剂，然后通入氢气，同时升温至５０～９０℃，常压催化氢化６～３０小时后结束反应，将反应液过滤，滤饼经蒸馏水洗涤后，合并滤液，搅拌下，在滤液中加入浓盐酸至ｐＨ值至１，得到５－氨基－Ｎ－（２－羟基乙基）－间甲酰胺苯甲酸的盐酸水溶液，无需纯化直接供下一步碘化反应；所述Ｐｄ／Ｃ催化剂是Ｐｄ质量含量为５％；ｃ）碘化反应：用一氯化碘对５－氨基－Ｎ－（２－羟基乙基）－间甲酰胺苯甲酸（化合物Ⅲ）进行碘化反应，化合物（Ⅲ）∶一氯化碘的摩尔比１∶３，将前步得到的５－氨基－Ｎ－（ ２－羟基乙基）－间甲酰胺苯甲酸水溶液升温至６０℃，搅拌下加入一氯化碘溶液，然后升温至７０～９０℃，搅拌１～４小时结束反应，冷却至１５℃，过滤，蒸馏水洗，烘干得５－氨基－Ｎ－（２－羟基乙基）－２，４，６－三碘间甲酰胺苯甲酸；所述一氯化碘溶液是用一氯化碘溶于２ｍｏｌ／Ｌ氯化钠水溶液制得，一氯化碘∶氯化钠的摩尔比１∶１；ｄ）乙酰化反应：用过量的乙酸酐与５－氨基－Ｎ－（２－羟基乙基）－２，４，６－三碘间甲酰胺苯甲酸（化合物Ⅱ）进行酰化反应，并用浓硫酸催化，化合物（Ⅱ）∶乙酸酐 ∶浓硫酸的摩尔比１∶２０～２５∶０．１８，室温下在反应瓶中加入５－氨基－Ｎ－（２－羟基乙基）－２，４，６－三碘间甲酰胺苯甲酸和...

【技术特征摘要】
1.一种5-乙酰胺基-N-(2-羟基乙基)-2，4，6-三碘间甲酰胺苯甲酸的制备方法，其特征是以5-硝基间苯二甲酸单甲酯为起始原料，依次经酰胺化反应，催化还原反应，碘化反应，最后乙酰化反应制得，反应路线如下：a)酰胺化反应：5-硝基间苯二甲酸单甲酯(化合物V)与乙醇胺在甲醇中进行酰胺化反应，化合物(V)：乙醇胺的摩尔比1∶2.5，在装有搅拌器和回流冷凝管的三口烧瓶中，室温下加入5-硝基间苯二甲酸单甲酯和甲醇，待搅拌均匀后再加入乙醇胺，然后升温至30～60℃，搅拌30～60小时后结束反应，减压下蒸去部分甲醇，在残留液中加入蒸馏水，搅拌均匀后，用盐酸调pH值至1，静置，将析出的固体过滤，蒸馏水洗，烘干得5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸；b)催化还原反应：用Pd/C催化剂对5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸(化合物IV)进行催化还原反应，化合物(IV)：氢氧化钠的摩尔比1∶1，化合物(IV)：Pd/C催化剂质量比1∶0.16，室温下将5-硝基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸溶于氢氧化钠水溶液中，再加入Pd/C催化剂，然后通入氢气，同时升温至50～90℃，常压催化氢化6～30小时后结束反应，将反应液过滤，滤饼经蒸馏水洗涤后，合并滤液，搅拌下，在滤液中加入浓盐酸至pH值至1，得到5-氨基-N-(2-羟基乙基)-间甲酰胺苯甲酸的盐酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹霈，刘娅灵，谢敏浩，罗世能，何拥军，吴军，王洪勇，
申请(专利权)人：江苏省原子医学研究所，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]