从单室渗透性剂型中格列吡嗪的双相释放制造技术

本发明专利技术涉及格列吡嗪的单室渗透控制的传递系统，提供格列吡嗪的双相释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】从单室渗透性剂型中格列吡嗪的双相释放
本专利技术涉及一种格列吡嗪的单室渗透控制的传递系统，提供格列吡嗪的双相释放。专利技术背景对于控制的释放传递系统的优势已有很好的叙述。为达到所需的药物释放类型已采用了许多技术，以满足治疗需要和患者顺应性的需要。一种广泛采用的控释系统建立在渗透压控制的药物传递的基础上，由F.Theewas在J.Pharm.Sci.，Vol.64，12，1987-91(1975)中首次提出。最初的口服渗透系统(ORS，Alza Corp.)采用常规包衣片的形式。它由一包裹有半透膜/层的均质药物芯和一通过可渗透膜释放芯的内容物的孔构成。当置于溶出介质/胃肠道体液中时，水通过半透膜渗透进入芯并溶解药物。因此，产生渗透压，对渗透膜的压力使药物溶液通过膜上的孔释放。渗透控制的药物传递系统显示较佳的体内外相关性，由于其行为与胃肠道的pH和内容物无关。而且，它还能抵抗消化道内的机械压力。遗憾的是，简单渗透系统的使用局限于有限的几种能产生足够高渗透压的可溶性药物。该系统不能以所需的方式传递微溶性药物，因此利用渗透传递系统的优点需要进行巧妙的改进。授权予Alza Corp.的美国专利4,111,202公开了“推挽”(双室芯)渗透系统，其中，OROS系统的芯被含略溶性药物组合物的挽留室和含水溶性渗透活性剂的推进室所代替。通过弹性膈膜将两室分隔。起作用时，推进室中产生的渗透压使其体积增加。体积的增加使弹性膈膜膨胀，因而使药物通过孔从挽留室中流出。制造“推-挽”系统技术上复杂且成本高，需要在两室之间合适地放置弹性膈膜。而且，对于高剂量略溶性药物来说，需要难以接受的大尺寸“推-挽”系统。-->欧洲专利申请52917描述了无需弹性膈膜的渗透系统。该专利申请公开的渗透系统中，推挽系统的两室被两种不同的组合物层所代替，即含药物和渗透剂的药物层，及由水可溶胀水凝胶形成的可膨胀推动膜层，该可膨胀推动膜层吸收流体渗透进入室中，从静止状态膨胀为膨胀状态。推动膜的膨胀在药物层上产生压力，使内容物从孔中流出。制造上述系统需要多次压制步骤，在压制过程中要求颗粒粒径高水平均一。在药物层表面合适的位置钻孔通过半透膜也较困难。以RE 34990重新出版的美国专利4,857,336和美国专利4,992,278都公开了均质单室渗透系统。美国专利4,992,278公开了一种单室治疗系统，包含(a)壳，其由可渗透水但不可渗透含活性成分的芯组分的物质构成，(b)芯，其含略溶于水的活性成分或该活性成分的混合物，由乙烯基吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物与环氧乙烷均聚物的混合物构成的亲水聚合物溶胀剂，任选的水溶性物质以产生渗透压和任选的药学上可接受的添加剂及(c)通过壳(a)的通路，将芯所含成分转运进入周围的水性体液中。而且，该专利公开，在双室系统中使用的常规溶胀剂如聚乙烯基吡咯烷酮、聚氧乙烯、聚甲基丙烯酸酯等在单室系统在单室系统中没有作用。这是因为这些聚合物的溶胀压如此地大以至于接触水时，半透膜急剧膨胀，短时间后整个系统在胃内崩解。因此，需要合理选择合适的溶胀剂，以易于构建单室系统，并提供控制的溶胀而不导致半透膜破裂。另一方面，溶胀压应足以使内容物从系统流出，达到所需控制的释放类型。专利技术概述在单室渗透-控制的药物传递系统中使用至少一种海藻酸衍生物作为溶胀剂可克服常规渗透-控制的的系统相关问题，帮助微溶性药物达到所需控制的药物释放类型。在格列吡嗪的单室渗透控制的传递系统中使用碱金属或碱土金属衍生物有助于达到药物如格列吡嗪的双相释放。因此，一方面，提供了格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统，所述传递系统包括格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或-->碱土金属衍生物。另一方面，提供了格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统，所述传递系统包括：(a)包含以下成分的芯(i)格列吡嗪，(ii)至少一种海藻酸衍生物，(iii)至少一种碱金属或碱土金属衍生物，和(iv)至少一种药学上可接受的惰性赋形剂；(b)包裹芯的半透膜；和(c)半透膜中至少一个通路，以将芯的内容物传递进入周围介质。另一方面，提供了格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统，所述传递系统包括：(a)包含以下成分的芯(i)格列吡嗪，(ii)至少一种海藻酸衍生物，(iii)至少一种碱金属或碱土金属衍生物，(iv)渗透剂，和(v)至少一种药学上可接受的惰性赋形剂；(b)包裹芯的半透膜，和(c)半透膜中至少一个通路，以将芯的内容物传递进入周围介质。另一方面，提供了制备格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物、至少一种碱金属或碱土金属衍生物和至少一种药学上可接受的惰性赋形剂混合；用粘合剂将混合料任选地制粒；和将混合料/颗粒压制成致密芯；(b)用含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加剂的包衣组合物溶液/分散体包裹芯；和(c)在半透膜中产生至少一个通路。另一方面，提供和了制备格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系-->统的方法，所述方法包括以下步骤：(a)将格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物、至少一种碱金属或碱土金属衍生物、渗透剂和至少一种药学上可接受的惰性赋形剂混合；用粘合剂将混合料任选地制粒；和将混合料/颗粒压制成致密芯；(b)用含有半透膜成形聚合物和其它包衣添加剂的包衣组合物溶液/分散体包裹芯；和(c)在半透膜中产生至少一个通路。另一方面，提供了使格列吡嗪从含有格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或碱土金属衍生物的单室渗透控制的药物传递系统中双相体外释放的方法。另一方面，提供了使格列吡嗪从含有格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或碱土金属衍生物的单室渗透控制的药物传递系统中双相体内释放的方法。另一方面，提供了使格列吡嗪从含有格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或碱土金属衍生物的单室渗透控制的药物传递系统中双相体外释放的方法；其中，格列吡嗪释放的第二相约在3-12小时开始。另一方面，提供了使格列吡嗪从含有格列吡嗪、至少一种海藻酸衍生物和至少一种碱金属或碱土金属衍生物的单室渗透控制的药物传递系统中双相体内释放的方法；其中，格列吡嗪释放的第二相约在3-12小时开始。附图简要说明图1比较了格列吡嗪从实施例1-4和Pfizer销售的Glucotrol XL(10mg)单室渗透系统中的体外释放。图2比较了口服本专利技术单室渗透系统与Pfizer销售的Glucotrol XL(10mg)得到的格列吡嗪体内平均血浆浓度分布(12位受试者)。专利技术详述在单室渗透-控制的药物传递系统中用作溶胀剂的海藻酸衍生物具有所需的溶胀性质，形成微溶性药物的分散体，其稠度易于流动通过通路而-->不破坏半透膜。渗透系统中常规使用的溶胀剂很少同时具有上述优点。而且，芯中使用的海藻酸衍生物的量可在广泛范围内变化。已证明大多数海藻酸衍生物口服对人和其它哺乳动物没有毒性，且已批准用于人体。而且，通过使用镁衍生物，可设计单室渗透控制的系统提供药物的双相释放。通过控制半透膜的厚度和性质，即适当选择其它包衣添加剂，也可控制药物释放的速率。当将本专利技术单室渗透控制的药物传递系统置于溶出介质/胃肠道体液中时，水通过半透膜渗透进入芯。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统，所述传递系统包括：（ａ）包含以下成分的芯（ｉ）格列吡嗪，（ｉｉ）至少一种海藻酸衍生物，（ｉｉｉ）至少一种碱金属或碱土金属衍生物，和（ｉｖ）至少一种药学上可 接受的惰性赋形剂；（ｂ）包裹芯的半透膜；和（ｃ）半透膜中至少一个通路，以将芯的内容物传递进入周围介质。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】IB 2003-5-6 PCT/IB03/01771;IN 2004-4-30 818/DEL/201.一种格列吡嗪双相释放的单室渗透控制的传递系统，所述传递系统包括：(a)包含以下成分的芯(i)格列吡嗪，(ii)至少一种海藻酸衍生物，(iii)至少一种碱金属或碱土金属衍生物，和(iv)至少一种药学上可接受的惰性赋形剂；(b)包裹芯的半透膜；和(c)半透膜中至少一个通路，以将芯的内容物传递进入周围介质。2.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述碱金属衍生物选自：磷酸氢二钠、抗坏血酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、氢氧化钠和氢氧化钾；或所述碱土金属衍生物选自轻质氧化镁、重质氧化镁、氢氧化镁和氢氧化钙。3.如权利要求2所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述碱土金属衍生物是氢氧化镁。4.如权利要求2所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述碱土金属衍生物是轻质氧化镁或重质氧化镁。5.如权利要求4所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述碱土金属衍生物是轻质氧化镁。6.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述碱金属或碱土金属衍生物的浓度约为芯的0.1％-30％w/w。7.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述芯还包含渗透剂。8.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述芯在半透膜的上面和/或下面涂覆有添加层。9.如权利要求8所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述添加层是含有与芯中药物相同或不同的药物的速释层。-->10.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述芯选自任何具有特定形状的致密组合物。11.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述海藻酸衍生物选自海藻酸及其药学上可接受的衍生物如盐、酯等。12.如权利要求11所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述海藻酸盐选自：海藻酸的钠盐、钾盐、镁盐、钙盐或铵盐等。13.如权利要求12所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述海藻酸盐是海藻酸钠。14.如权利要求11所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述海藻酸酯是海藻酸丙二醇酯。15.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述药学上可接受的惰性赋形剂选自：粘合剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂/助流剂、稳定剂、增塑剂和着色剂。16.如权利要求1所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述半透膜包含半透膜成形聚合物和包衣添加剂。17.如权利要求16所述的单室渗透控制的传递系统，其特征在于，所述半透膜成形聚合物选自：纤维素衍生物如醋酸纤维素、三醋酸纤维素、醋酸琼脂、醋酸直链...

【专利技术属性】
技术研发人员：R桑卡尔，NB维斯瓦纳塔，RS拉古瓦希，AK朗帕尔，
申请(专利权)人：兰贝克赛实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：IN[印度]