【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶的制备方法。
技术介绍
1、芳香杂环系列药物分子砌块在新药研发过程中起着非常重要的作用，所以在芳香杂环系列药物分子砌块的研发中，新的化合物的设计以及合成工艺的研发非常关键。吡唑并吡啶类化合物作为新颖的药物片段已在药物化学领域得到了愈加广泛的关注，如吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物，被应用于多个激酶抑制剂化合物的合成中，例如pi3激酶抑制剂、crf1受体抑制剂和igf-1受体抑制剂等。其中，已上市药物selpercatinib，是国际领先药企礼来的子公司loxo oncology开发的、于2020年5月获fda批准上市首个高选择性ret单激酶抑制剂，是一种可以抑制野生型ret和多种突变的ret抑制剂，可用于治疗晚期ret融合阳性nsclc、ret突变型/融合阳性mtc等。
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3、吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物在药物化学中有着重要的应用，一般需要经过3+2环加成反应得到，因此，新型高效反应条件的开发十分重要。如6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物c)，文献报道的合成路线如下：铵盐a在dbu作用下去质子化，与丙炔酸乙酯发生关环反应，得到化合物b；在浓硫酸作用下，脱去酯基，得到6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(化合物c)，两步反应总收率为14％。
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5、该路线存在以下几个缺点：首先，由化合物a制备化合物b的步骤中没有使用氧化剂，导致中间体不稳定；其次，且丙炔酸乙酯价格昂贵(3600元/kg)，占到该步骤物
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7、美国专利us2019106438报道了吡唑并[1,5-a]吡啶类衍生物的如下合成路线：
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9、以1-胺基-3-溴-5甲氧基吡啶2,4,6-三甲基苯磺酸盐为原料，在碱性条件下，与2-氯丙烯腈反应，得到化合物6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈。该路线受限于原材料(2-氯丙烯腈)成本较高，dbu的用量较大，而且该反应的产率也较低(39.1％)。
10、中国专利cn111548349a中的方法利用1-氨基-3-溴-5-甲氧基吡啶硫酸氢盐为原料，与丙炔酸乙酯反应，以97％的收率及2.4：1的区域选择性得到化合物comp-1和comp-2，选择性不高，最终导致合成6-溴-4-甲氧基吡唑[1,5-a]吡啶-3-甲腈的总产率也较低，合成路线如下：
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12、因此，需要更高效、成本更低、更高区域选择性的方法实现此类母环结构的合成。
技术实现思路
1、专利技术目的：本专利技术的目的是克服上述现有技术中制备6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(式i化合物)的工艺中，制备式iv化合物时选择性较差的缺点，提供了一种改进的制备该6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(式i化合物)的改进方法。该方法原料便宜易得、选择性脱溴反应的选择性高、生产及处理三废的成本有所降低、并且反应总收率从文献报道的14％提升到了58％左右，适合工业化生产。
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3、本专利技术一方面提供一种式iv化合物的制备方法，包含如下步骤：式iii化合物与锂卤交换试剂1进行反应，生成式iv化合物。
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5、优选的，锂卤交换试剂1选择正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂中的一种。
6、优选的，式iii化合物与锂卤交换试剂1的摩尔比范围为1∶1～3；
7、更优选的，式iii化合物与锂卤交换试剂1的摩尔比范围为1∶1.5～2。
8、优选的，所述的反应温度范围为-90～-70℃；反应时间为1～5小时。
9、优选的，所述反应结束后用淬灭试剂淬灭，淬灭试剂选自盐酸、醋酸或乙醇中的一种，优选为醋酸；用量为式iii化合物的0.5～2倍量体积。
10、另一方面，本专利技术提供了一种式i化合物的制备方法，包含如下步骤：
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12、式ii化合物至式iii化合物的制备中，碱性试剂1选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或n,n-二乙基乙二胺中的一种；氧化试剂选自dbu、4-oh-tempo、tempo或ddq中的一种；
13、式iii化合物至式iv化合物的制备中，锂卤交换试剂1选自正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂中的一种；
14、式iv化合物至式i化合物的制备中，酸性试剂1选自硫酸、浓盐酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸中的一种。
15、优选的，式ii化合物至式iii化合物的制备中，碱性试剂1选自三乙胺、n,n-二异丙基乙胺或n,n-二乙基乙二胺中的一种；氧化试剂1选自dbu、4-oh-tempo、tempo或ddq中的一种；式ii化合物与丙烯酸乙酯、氧化试剂1、碱性试剂1的摩尔比范围为1：1～2：1.5～5：1～2；反应时间为5～50小时。
16、式iii化合物至式iv化合物的制备中，锂卤交换试剂1选自正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂中的一种；式iii化合物与锂卤交换试剂1的摩尔比范围为1∶1～3；反应温度范围为-70～-90℃；反应时间为1～5小时；淬灭试剂选自盐酸、醋酸或乙醇中的一种；
17、式iv化合物至式i化合物的制备中，酸性试剂1选自硫酸、浓盐酸、三氟乙酸或三氟甲磺酸中的一种；反应温度为100～130℃；反应时间为18～30小时。
18、更优选的，式ii化合物至式iii化合物的制备中，碱性试剂1选自n,n-二异丙基乙胺；氧化试剂1选自4-oh-tempo；式ii化合物与丙烯酸乙酯、氧化试剂1、碱性试剂1的摩尔比范围为1：1～2：3～5：1～2；反应时间为24～30小时；
19、式iii化合物至式iv化合物的制备中，锂卤交换试剂1选自正丁基锂；式iii化合物与锂卤交换试剂1的摩尔比范围为1∶1.5～2；反应温度范围为-90～-80℃；反应时间为2～5小时；淬灭试剂选自盐酸、醋酸或乙醇中的一种；用量为式iii化合物的0.5～2倍量体积；
20、式iv化合物至式i化合物的制备中，酸性试剂1选自硫酸；反应温度为100～110℃；反应时间为18～30小时。
21、本专利技术涉及的部分反应试剂缩写如下所示：
22、dmf：n,n-二甲基甲酰胺
23、dbu：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
24、ddq：2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌
25、dipea：n,n-二异丙基乙胺
26、4-oh-tempo：4-羟基-2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物
27、tempo：2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物
28、thf：四氢呋喃
29、tea：三乙胺
30、mtbe：甲基叔丁基醚
31、有益效果...
【技术保护点】
1.一种式IV化合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：锂卤交换试剂1选自正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式III化合物与锂卤交换试剂1的摩尔比范围为1∶1～3。
4.根据权利要求1或权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式III化合物与锂卤交换试剂1的摩尔比范围为1∶1.5～2。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的反应温度范围为-90～-70℃；反应时间为1～5小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：反应结束后用淬灭试剂淬灭，淬灭试剂选自盐酸、醋酸或乙醇中的一种，优选为醋酸；用量为式III化合物的0.5～2倍量体积。
7.一种化合物I的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：
【技术特征摘要】
1.一种式iv化合物的制备方法，其特征在于包含如下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：锂卤交换试剂1选自正丁基锂、叔丁基锂或仲丁基锂中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：式iii化合物与锂卤交换试剂1的摩尔比范围为1∶1～3。
4.根据权利要求1或权利要求3所述的制备方法，其特征在于：式iii化合物与锂卤交换试剂1的摩尔比范围为1∶1.5～2。
5.根据权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：梁雪伟，吴立，蒋洋叶，吴冰钊，
申请(专利权)人：浙江晖石药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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