【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用抗pd-1抗体和抗cd30抗体-药物缀合物的组合治疗实体瘤的方法。
技术介绍
1、cd30是一种120千道尔顿的膜糖蛋白(froese等人,1987,j.immunol.139:2081-87)和tnf-受体超家族的成员。cd30是霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤(alcl)中已证实的恶性细胞标志物。最初使用单克隆抗体ki-1在培养的霍奇金-reed steinberg(h-rs)细胞上鉴定了cd30(schwab等人,1982,nature 299:65-67)。
2、cd30在人的正常组织上具有有限的表达。这使得cd30成为癌症疗法的有吸引力的靶标。然而，仅在少数癌症上鉴定了cd30表达。
3、人癌症具有许多遗传和表观遗传的改变，这产生可潜在地被免疫系统识别的新抗原(sjoblom等人,2006,science 314:268-74)。包含t淋巴细胞和b淋巴细胞的适应性免疫系统具有强大的抗癌潜力，具有广泛的能力和精确的特异性以响应多种肿瘤抗原。此外，免疫系统表现出相当大的可塑性和记忆组分。成功利用适应性免疫系统的所有这些属性将使免疫疗法在所有癌症治疗方式中独一无二。直到最近，癌症免疫疗法已将大量精力集中在通过活化的效应细胞的过继转移、针对相关抗原的免疫、或提供非特异性免疫刺激剂，比如细胞因子来增强抗肿瘤免疫反应的方法上。然而，在过去十年中，开发特异性免疫检查点途径抑制剂的深入努力已经开始提供用于治疗癌症的新的免疫治疗方法，包括用于治疗患有晚期黑色素瘤的患者的结合并抑制ctla-4的抗体
4、最初表现出对检查点抑制剂(cpi)比如派姆单抗的临床反应的患者中的很大一部分经时产生抗性。抗性的发展被认为是由于为了逃避免疫疗法的抗肿瘤作用而发展的肿瘤微环境(tme)内的补偿机制。
5、调节性t细胞(treg)是t细胞免疫反应的基本调节因子，其限制慢性炎症并保护正常组织免于自身免疫。调节性t细胞还参与维持肿瘤微环境中的免疫抑制条件，消除细胞毒性抗肿瘤免疫监视。临床肿瘤样品的分析显示肿瘤内treg的密度增加与许多癌症类型的不良临床结果相关(fridman,2012,nature reviews cancer；charoentong,2017,cellreports 18:248-262)。最近对从乳腺癌、肺癌和结肠直肠癌组织分离的肿瘤内treg的转录组分析显示tnfsfr8(cd30)是转录物中与从相邻正常组织分离并在血液中循环的treg相比不同地上调的转录物(plitas,2016,immunity,45:1122-1134；de simone,2016,immunity,45:1135-1147)。treg中提高的cd30转录物表达的功能性意义仍然不清楚。鉴于treg在促进正常组织中的免疫稳态中的保护作用，对开发优先靶向肿瘤内treg，同时保留非患病组织中的那些的癌症治疗剂存在相当大的兴趣。因此，似乎需要可以选择性控制参与癌症发病机制的免疫细胞的活性，比如调节性t细胞的活性的疗法。
6、调节免疫反应的多种非冗余分子途径的靶向疗法可以增强抗肿瘤免疫疗法。然而，并非所有组合都具有可接受的安全性和/或效力。仍然需要与单一疗法和其他免疫疗法组合相比增强抗肿瘤免疫反应的具有可接受的安全性概况和高效力的组合疗法。
7、本文中引用的所有参考文献，包括专利申请、专利公开和科学文献，通过引用全文并入本文，如同每篇单独的参考文献被具体和单独地指出通过引用并入。
技术实现思路
1、本文中提供了一种在受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向受试者施用抗pd-1抗体或其抗原结合片段和抗cd30抗体-药物缀合物，其中癌症是选自以下的实体瘤：非小细胞肺癌(nsclc)、黑色素瘤、头颈癌、肾细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷型癌症、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、子宫颈癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、merkel细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、乳腺癌和高肿瘤突变负荷癌，其中抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含：
2、(i)包含seq id no:17的氨基酸序列的cdr-h1；
3、(ii)包含seq id no:18的氨基酸序列的cdr-h2；和
4、(iii)包含seq id no:19的氨基酸序列的cdr-h3；以及
5、其中轻链可变区包含：
6、(i)包含seq id no:20的氨基酸序列的cdr-l1；
7、(ii)包含seq id no:21的氨基酸序列的cdr-l2；和
8、(iii)包含seq id no:22的氨基酸序列的cdr-l3。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段抑制pd-1的活性。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含含有seq id no:31的氨基酸序列的重链可变区和含有seq id no:32的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段是派姆单抗或其生物类似药。在一些实施方案中，抗pd-1抗体或其抗原结合片段是派姆单抗。在一些实施方案中，抗cd30抗体-药物缀合物包含与治疗剂缀合的抗cd30抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，抗cd30抗体药物缀合物的抗cd30抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区包含：
9、(i)包含seq id no:1的氨基酸序列的cdr-h1；
10、(ii)包含seq id no:2的氨基酸序列的cdr-h2；和
11、(iii)包含seq id no:3的氨基酸序列的cdr-h3；以及
12、其中轻链可变区包含：
13、(i)包含seq id no:4的氨基酸序列的cdr-l1；
14、(ii)包含seq id no:5的氨基酸序列的cdr-l2；和
15、(iii)包含seq id no:6的氨基酸序列的cdr-l3。在一些实施方案中，抗cd30抗体药物缀合物的抗cd30抗体或其抗原结合片段包含含有seq id no:7的氨基酸序列的重链可变区和含有seq id no:8的氨基酸序列的轻链可变区。在一些实施方案中，抗cd30抗体药物缀合物的抗cd30抗体或其抗原结合片段是c本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗PD-1抗体或其抗原结合片段和抗CD30抗体-药物缀合物，其中所述癌症是选自以下的实体瘤：非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、头颈癌、肾细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷型癌症、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、子宫颈癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、Merkel细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、乳腺癌和高肿瘤突变负荷癌，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
2.权利要求1的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段抑制PD-1的活性。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段包含含有SEQ ID NO:31的氨基酸序列的重链可变区和含有SEQ ID NO:32的氨基酸序列的轻链可变区。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段是派姆单抗或其生物类似药。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述抗PD-1抗体或其抗原结合片段是派姆单抗。
<...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种在受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用抗pd-1抗体或其抗原结合片段和抗cd30抗体-药物缀合物，其中所述癌症是选自以下的实体瘤：非小细胞肺癌(nsclc)、黑色素瘤、头颈癌、肾细胞癌、微卫星高度不稳定或错配修复缺陷型癌症、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、胃癌、胃食管交界处癌、食管癌、子宫颈癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、merkel细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、乳腺癌和高肿瘤突变负荷癌，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
2.权利要求1的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段抑制pd-1的活性。
3.权利要求1或权利要求2的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段包含含有seq id no:31的氨基酸序列的重链可变区和含有seq id no:32的氨基酸序列的轻链可变区。
4.权利要求1-3任一项的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段是派姆单抗或其生物类似药。
5.权利要求1-4任一项的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段是派姆单抗。
6.权利要求1-5任一项的方法，其中所述抗cd30抗体-药物缀合物包含与治疗剂缀合的抗cd30抗体或其抗原结合片段。
7.权利要求6的方法，其中所述抗cd30抗体药物缀合物的抗cd30抗体或其抗原结合片段包含重链可变区和轻链可变区，其中所述重链可变区包含：
8.权利要求6或权利要求7的方法，其中所述抗cd30抗体药物缀合物的抗cd30抗体或其抗原结合片段包含含有seq id no:7的氨基酸序列的重链可变区和含有seq id no:8的氨基酸序列的轻链可变区。
9.权利要求6-8任一项的方法，其中所述抗cd30抗体药物缀合物的抗cd30抗体或其抗原结合片段是cac10或其生物类似药。
10.权利要求6-9任一项的方法，其中所述抗cd30抗体药物缀合物的抗cd30抗体或其抗原结合片段是cac10。
11.权利要求6-10任一项的方法，其中所述抗cd30抗体-药物缀合物进一步包含在所述抗cd30抗体或其抗原结合片段和所述治疗剂之间的接头。
12.权利要求11的方法，其中所述接头是可裂解肽接头。
13.权利要求12的方法，其中所述可裂解肽接头具有下式：-mc-vc-pab-，其中：
14.权利要求6-13任一项的方法，其中所述治疗剂是澳瑞他汀。
15.权利要求14的方法，其中所述澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀e。
16.权利要求1-15任一项的方法，其中所述抗cd30抗体-药物缀合物是维布妥昔单抗或其生物类似药。
17.权利要求1-16任一项的方法，其中所述抗cd30抗体-药物缀合物是维布妥昔单抗。
18.权利要求1-17任一项的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段以范围从约50mg至约500mg的统一剂量施用。
19.权利要求18的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段以约200mg的统一剂量施用。
20.权利要求18的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段以200mg的统一剂量施用。
21.权利要求18的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段以约400mg的统一剂量施用。
22.权利要求18的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段以400mg的统一剂量施用。
23.权利要求1-22任一项的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每5周一次、或约每6周一次施用。
24.权利要求23的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段约每3周一次施用。
25.权利要求23的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段每3周一次施用。
26.权利要求23的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段约每6周一次施用。
27.权利要求23的方法，其中所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段每6周一次施用。
28.权利要求1-27任一项的方法，其中所述抗cd30抗体-药物缀合物以约0.6mg/kg至约2.3mg/kg所述受试者体重的剂量施用。
29.权利要求28的方法，其中所述抗cd30抗体-药物缀合物以约1.8mg/kg所述受试者体重的剂量施用。
30.权利要求28的方法，其中所述抗cd30抗体-药物缀合物以1.8mg/kg所述受试者体重的剂量施用。
31.权利要求1-30任一项的方法，其中所述抗cd30抗体-药物缀合物约每1周一次、约每2周一次、约每3周一次、约每4周一次、约每5周一次、或约每6周一次施用。
32.权利要求31的方法，其中所述抗cd30抗体-药物缀合物约每3周一次施用。
33.权利要求31的方法，其中所述抗cd30抗体-药物缀合物每3周一次施用。
34.权利要求1-33任一项的方法，其中所述受试者先前没有治疗所述癌症。
35.权利要求1-33任一项的方法，其中所述受试者先前已治疗所述癌症，并且所述受试者治疗失败、对治疗无反应、在治疗时进展或在一线治疗后复发。
36.权利要求35的方法，其中所述受试者治疗失败、对治疗无反应、在治疗时进展、或在用抗pd-1单克隆抗体治疗后复发。
37.权利要求35或权利要求36的方法，其中所述受试者目前正在接受pd-1检查点抑制剂疗法。
38.权利要求35或权利要求36的方法，其中所述受试者在施用所述抗pd-1抗体或其抗原结合片段和所述抗cd30抗体-药物缀合物的组合的90天内接受pd-1检查点抑制剂疗法作为最近的既往治疗线。
39.权利要求35或权利要求36的方法，其中所述受试者先前用手术治疗所述癌症。
40.权利要求39的方法，其中所述受试者在手术后用pd-1检查点抑制剂辅助疗法治疗。
41.权利要求1-40任一项的方法，其中所述癌症是转移性的。
42.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是nsclc。
43.权利要求42的方法，其中所述癌症是鳞状nsclc。
44.权利要求42的方法，其中所述癌症是非鳞状nsclc。
45.权利要求42-44任一项的方法，其中所述癌症是原发性难治性nsclc。
46.权利要求45的方法，其中所述受试者在没有先前客观反应的情况下进展或具有稳定疾病少于6个月。
47.权利要求42-44任一项的方法，其中所述癌症是复发性nsclc。
48.权利要求47的方法，其中所述受试者在已经发展完全反应或部分反应(cr/pr)的先前客观反应至少3个月或稳定疾病至少6个月之后进展。
49.权利要求42-48任一项的方法，其中所述受试者不具有已知的可靶向的egfr、alk、ros1或braf突变。
50.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是黑色素瘤。
51.权利要求50的方法，其中所述癌症是皮肤黑色素瘤。
52.权利要求50或权利要求51的方法，其中所述癌症是原发性难治性黑色素瘤。
53.权利要求52的方法，其中所述受试者在没有先前客观反应的情况下进展或具有稳定疾病少于6个月。
54.权利要求50或权利要求51的方法，其中所述癌症是复发性黑色素瘤。
55.权利要求54的方法，其中所述受试者在已经发展完全反应或部分反应(cr/pr)的先前客观反应至少3个月或稳定疾病至少6个月之后进展。
56.权利要求50-55任一项的方法，其中所述受试者不具有可靶向的基因突变。
57.权利要求50-55任一项的方法，其中所述受试者是靶向疗法失败的braf-v660e/v600k受试者。
58.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是头颈癌。
59.权利要求58的方法，其中所述头颈癌是鳞状细胞癌。
60.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是肾细胞癌。
61.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是微卫星高度不稳定或错配修复缺陷型癌症。
62.权利要求61的方法，其中所述癌症是微卫星高度不稳定或错配修复缺陷型结肠直肠癌。
63.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是膀胱癌。
64.权利要求63的方法，其中所述膀胱癌是尿路上皮癌。
65.权利要求63或权利要求64的方法，其中所述癌症是高危、非肌层浸润性膀胱癌。
66.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是结肠癌。
67.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是直肠癌。
68.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是胃癌。
69.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是胃食管交界处癌。
70.权利要求69的方法，其中所述癌症是胃食管交界处腺癌。
71.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是食管癌。
72.权利要求1-41任一项的方法，其中所述癌症是子宫颈癌。
...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·海瑟，S·诺尔斯，M·普尔曼，
申请(专利权)人：思进公司，
类型：发明
国别省市：
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