【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
1、化合物1即n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n′-甲氧基脲是被批准用作治疗包括前列腺癌和经血过多以及与子宫平滑肌瘤相关的其他症状在内的各种疾病的药物制剂的促性腺激素释放激素(gnrh)拮抗剂，并且正在开发用于治疗疼痛和与子宫内膜异位症相关的其他症状。化合物1也可以用于治疗其他疾病或障碍。参见例如，美国专利号7,300,935、美国专利号8,058,280、美国专利号8,735,401、美国专利号9,346,822、美国专利号10,449,191、美国专利号10,786,501和美国专利号11,033,551。
2、化合物1和制备化合物1的方法描述于以下专利中：美国专利号7,300,935、美国专利号8,058,280、美国专利号8,735,401、美国专利号9,346,822、美国专利号9,758,528、美国专利号10,150,778、美国专利号10,464,945、美国专利号10,544,160、美国专利号11,053,257、美国专利申请号17/349,584、美国专利号10,350,170、国际专利申请号pct/ep2021/064280、国际专利申请号wo 2021/069711和国际专利申请号wo2021/069700。
3、通过引用整体并入本文的美国专利号9,758,528描述了用于产生化合物1和某些合成中间体以及化合物1的如下两种结晶
4、通过引用以其整体并入本文的国际专利公开号wo 2021/069711描述了用于产生化合物1的几种结晶形式的方法，所述结晶形式包括：第二无水形式(称为形式ii)；半水合物形式(称为形式iii)；甲苯溶剂化物(称为形式v)；茴香醚溶剂化物(称为形式vi)；异丙醇溶剂化物(称为形式vii)；二噁烷溶剂化物(称为形式viii)；α,α,α-三氟甲苯溶剂化物(称为形式ix)；三氟乙醇溶剂化物(称为形式x)；dmf溶剂化物(称为形式xi)；和丙酮溶剂化物(称为形式xii)。
5、通过引用以其整体并入本文的国际专利公开号wo 2021/069700描述了用于产生化合物1的dmso溶剂化物结晶形式(称为形式xiii)的方法。
技术实现思路
1、本文公开了n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n′-甲氧基脲的乙醇溶剂化物的一种结晶形式，所述结晶形式表征为化合物1的形式xiv。在一些实施方案中，化合物1的形式xiv的特征在于x射线粉末衍射图包含选自7.31°、8.38°、9.96°、10.69°、15.43°、19.02°和23.36°2θ±0.2°2θ的至少三个峰。在一些实施方案中，化合物1的形式xiv的特征在于x射线粉末衍射图包含选自7.31°、8.38°、9.96°、10.69°、15.43°、19.02°和23.36°2θ±0.2°2θ的至少五个峰。在一些实施方案中，化合物1的形式xiv的特征在于x射线粉末衍射图包含7.31°、8.38°、9.96°、10.69°、15.43°、19.02°和23.36°2θ±0.2°2θ。
2、本文还公开了用于制备n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n′-甲氧基脲的乙醇溶剂化物的结晶形式的方法。在一些实施方案中，用于制备此类结晶形式的方法可以包括将n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n′-甲氧基脲的结晶形式溶解在二甲基甲酰胺(dmf)中以形成溶液。所述方法还可以包括将所述溶液添加至乙醇以形成第二溶液。所述方法可以另外包括搅拌所述第二溶液以产生悬浮液。所述方法还可以包括从所述悬浮液分离出固体以提供化合物1的形式xiv。
3、本文还公开了n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n′-甲氧基脲的乙醇溶剂化物的结晶形式的药物组合物。
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1.一种N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲的乙醇溶剂化物的结晶形式，所述结晶形式表征为化合物1的形式XIV。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于X射线粉末衍射图包含选自7.31°、8.38°、9.96°、10.69°、15.43°、19.02°和23.36°2θ±0.2°2θ的至少三个峰。
3.根据权利要求1或2所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于X射线粉末衍射图包含选自7.31°、8.38°、9.96°、10.69°、15.43°、19.02°和23.36°2θ±0.2°2θ的至少五个峰。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于X射线粉末衍射图包含7.31°、8.38°、9.96°、10.69°、15.43°、19.02°和23.36°2θ±0.2°2θ处的峰。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特
6.根据权利要求1-5中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于热重(TG)热谱图指示在约49℃与约172℃之间的约6.0％的连续重量损失。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于与图4中所示的图基本上相同的TG热谱图。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于差示扫描量热法(DSC)热谱图包含在约147℃与约150℃之间的吸热峰。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于DSC热谱图包含在约149℃下的吸热峰。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于与图5中所示的图基本上相同的DSC热谱图。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于X射线粉末衍射图包含具有选自和的近似晶面间距值的至少三个峰。
12.根据权利要求1所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于具有以下中的至少两种：
13.根据权利要求1-12中任一项所述的结晶形式，其中所述结晶形式基本上不含四氢呋喃(THF)。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-13中任一项所述的结晶形式。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述组合物基本上不含(THF)。
16.一种用于制备根据权利要求1-13中任一项所述的结晶形式的方法，所述方法包括：
17.根据权利要求16所述的方法，其中将所述第二溶液冷却至约-10℃与-25℃之间。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中将步骤b)的所述第二溶液冷却至约-10℃与-25℃之间，持续1天。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中步骤c)的所述搅拌在约-10℃与-25℃之间进行。
20.根据权利要求16-19中任一项所述的方法，其中步骤d)的所述分离是使用注射筒过滤来完成的。
21.一种用于制备根据权利要求1-14中任一项所述的结晶形式的方法，所述方法包括：
22.根据权利要求21所述的方法，其中将步骤a)的所述溶液冷却至约5℃与-10℃之间。
23.根据权利要求21或22所述的方法，其中步骤c)的所述搅拌在约5℃与-10℃之间进行。
24.根据权利要求21-23中任一项所述的方法，其中步骤d)的所述分离是使用过滤来完成的。
...【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种n-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-n'-甲氧基脲的乙醇溶剂化物的结晶形式，所述结晶形式表征为化合物1的形式xiv。
2.根据权利要求1所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于x射线粉末衍射图包含选自7.31°、8.38°、9.96°、10.69°、15.43°、19.02°和23.36°2θ±0.2°2θ的至少三个峰。
3.根据权利要求1或2所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于x射线粉末衍射图包含选自7.31°、8.38°、9.96°、10.69°、15.43°、19.02°和23.36°2θ±0.2°2θ的至少五个峰。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于x射线粉末衍射图包含7.31°、8.38°、9.96°、10.69°、15.43°、19.02°和23.36°2θ±0.2°2θ处的峰。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于与图1中所示的图基本上相同的x射线粉末衍射图。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于热重(tg)热谱图指示在约49℃与约172℃之间的约6.0％的连续重量损失。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于与图4中所示的图基本上相同的tg热谱图。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于差示扫描量热法(dsc)热谱图包含在约147℃与约150℃之间的吸热峰。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的结晶形式，所述结晶形式的特征在于dsc热谱图包含在约149℃下的吸热峰。
【专利技术属性】
技术研发人员：P·I·弗拉霍瓦，J·尼尔森，M·T·布兰德，A·森特什，Z·卡苏，
申请(专利权)人：住友制药瑞士有限公司，
类型：发明
国别省市：
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