【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于小分子药物，具体涉及一种化合物及其在制备tyk2激酶抑制剂中的用途。
技术介绍
1、janus激酶家族(janus kinases，jaks)是细胞内酶，在细胞因子和生长因子的信号传递中起关键作用。jaks包括jak1、jak2、jak3和tyk2，参与造血、淋巴细胞分化和功能、粘液分泌、骨吸收和炎症等过程。迄今为止，已有10余种jaks抑制剂获得监管机构许可，用于治疗皮肤病、风湿病、胃肠道和血液系统疾病。fda已批准的facitinib、baricitinib和upadacitinib具有严重感染、恶性肿瘤和血栓形成风险的黑框警告安全性问题推动了第二代选择性抑制剂的发展，旨在实现更强大的疗效和更高的安全性。因此，选择性靶向tyk2显示出巨大的希望，并引起越来越多的关注。
2、tyk2是jaks中第一个被发现与细胞因子通路遗传相关的亚型，含有约1200个氨基酸，分子量约为130 kda，覆盖7个janus-homology (jh)区域(jh1 - jh7)，这些结构域介导tyk2与细胞因子受体的相互作用和特异性。tyk2主要调控il-23、il-12和i型干扰素(ifnα)驱动的信号通路，通过抑制tyk2介导的信号转导用作il-12、il-23和/或ifna调节剂，在传递炎症和免疫应答信号方面具有重要的作用，参与多种免疫相关疾病的的病理生理过程。tyk2 jh2结构域与jak1和jak2的整体折叠和构象高度相似，但选择性jh2结合位点的残基在jak家族成员中并不高度保守。这为通过靶向tyk2 jh2结
3、由bristol myers squibb (bms)开发的deucravacitinib (bms-986165)在2022年9月被fda批准用于治疗中度至重度斑块性银屑病，它是第一个抑制tyk2jh2的临床候选药物。化合物bms-986165是目前已知的一种可以选择性地结合到tyk2 jh2的化合物，通过变构效应抑制tyk2激酶功能。
4、tyk2 jh2小分子抑制剂已成为一种有前景的治疗多种疾病的策略，开发新的高活性和高选择性的tyk2jh2小分子抑制剂具有重大的研究价值。
技术实现思路
1、针对现有技术的问题，本专利技术提供一种化合物及其在制备tyk2激酶抑制剂中的用途。
2、式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型：
3、
4、式i
5、其中，
6、r1选自氢、c1～c10酯基；
7、r2选自氢；
8、或，r1与r2连接形成c5～c10环烷基、c6～c10芳基；
9、r3选自c1～c10酰胺基、c1～c10杂烷基、氰基；
10、r4选自取代或未取代的5～10元杂芳基、取代或未取代的c6～c10芳基，其中，取代基选自卤素、c1～c10杂烷基、c6～c10芳基、5～10元杂芳基、5～10元内酰胺基；
11、“”表示该化学键为单键或双键。
12、优选的，r1选自氢；r2选自氢；
13、或，r1与r2连接形成c5环烷基。
14、优选的，r3选自-conh2、c3杂烷基、氰基。
15、优选的，r4选自取代或未取代的6～9元杂芳基、取代或未取代的苯基，其中，取代基选自f、c3杂烷基、苯基、5元杂芳基、6元内酰胺基。
16、优选的，所述化合物结构式如式ii所示：
17、
18、式ii
19、其中，
20、r5选自卤素、c1～c10杂烷基、c6～c10芳基。
21、优选的，r5选自f、c3杂烷基、苯基。
22、优选的，所述化合物的结构式选自：
23、
24、
25、本专利技术还提供上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型在制备治疗和/或预防tyk2激酶介导的疾病的药物中的用途。
26、优选的，所述tyk2激酶介导的疾病选自自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化、红细胞增多症中的至少一种；
27、优选地，所述自身免疫性疾病为狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、青少年关节炎、银屑病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病或自体免疫性甲状腺疾病中的至少一种；所述皮肤病为牛皮癣、皮疹或特应性皮炎中的至少一种；所述变应性病症为哮喘或鼻炎病中的至少一种；所述器官移植排斥为异体抑制排斥或移植物抗宿主疾病中的至少一种；所述癌症为肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈部癌、甲状腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤或白血病中的至少一种。
28、本专利技术还提供一种用于治疗和/或预防tyk2激酶介导的疾病的药物组合物，它是以上述化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型作为活性成分，加入药学上可接受的辅料后制成的制剂。
29、本专利技术中提供的化合物和衍生物可以根据 iupac( 国际纯粹与应用化学联合会)或 cas( 化学文摘服务社，columbus，oh) 命名系统命名。
30、关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
31、“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
32、碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀 ca-cb烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，“c1～c4烷基”是指包含1～4个碳原子的烷基。
33、“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。例如，c1-c6烷基是指具有1至6个成员原子，例如 1 至 4 个成员原子的烷基基团。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如c1-c6烷氧基。
34、“杂烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基基团，其中1、2或3个原子为选自氮、氧或s(=o)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的杂烷基，举例如：、。
35、“卤素”为氟、氯、溴或碘。
36、“环烷基”是指具有3至14个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的环状基团。对于具有不含环杂原子的芳族和非芳族环的多环体系，当连接点位于非芳族碳原子时，适用术语“环烷基”(例如5 ,6 ,7 ,8,-四氢化萘-5-基)。术语“环烷本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式I所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型：
2.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型，其特征在于：
3.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型，其特征在于：R3选自-CONH2、C3杂烷基、氰基。
4.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型，其特征在于：R4选自取代或未取代的6～9元杂芳基、取代或未取代的苯基，其中，取代基选自F、C3杂烷基、苯基、5元杂芳基、6元内酰胺基。
5.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型，其特征在于：所述化合物结构式如式II所示：
6.按照权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型，其特征在于：R5选自F、C3杂烷基、苯基。
7.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立
8.权利要求1-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型在制备治疗和/或预防TYK2激酶介导的疾病的药物中的用途。
9.按照权利要求8所述的用途，其特征在于：所述TYK2激酶介导的疾病选自自身免疫性疾病、皮肤病、变应性疾病、器官排斥、癌症、干眼病、骨髓纤维化、红细胞增多症中的至少一种。
10.一种用于治疗和/或预防TYK2激酶介导的疾病的药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-7任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型作为活性成分，加入药学上可接受的辅料后制成的制剂。
...【技术特征摘要】
1.式i所示的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型：
2.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型，其特征在于：
3.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型，其特征在于：r3选自-conh2、c3杂烷基、氰基。
4.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型，其特征在于：r4选自取代或未取代的6～9元杂芳基、取代或未取代的苯基，其中，取代基选自f、c3杂烷基、苯基、5元杂芳基、6元内酰胺基。
5.按照权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，或其溶剂合物，或其立体异构体，或其晶型，其特征在于：所述化合物结构式如式ii所示：
6.按照权利要求5所述的化合物，或其药学上可接受的盐...
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