本发明专利技术公开（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－６－氧代－２，４－庚二烯醛的合成方法。本发明专利技术的方法是以２－甲基丙烯酸烷基酯通过溴加成、消除和碘交换转化为３－碘－２－甲基丙烯酸烷基酯，再将３－碘－２－甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮进行偶联反应，生成（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－６－氧代－２，４－庚二烯酸烷基酯，再通过还原反应将（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－６－氧代－２，４－庚二烯酸酯转化为（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－２，４－庚二烯－１，６－二醇，将（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－２，４－庚二烯－１，６－二醇氧化得到（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－６－氧代－２，４－庚二烯醛。
【技术实现步骤摘要】
,4e)-2-甲基-6-氧代-2,4-庚二烯醛的制备方法
本专利技术涉及一种有机化合物的制备方法，确切讲是关于(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2, 4-庚二烯醛的制备方法。技术背景美国专利US7132458披露(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛是维生素A 和胡萝卜素氧化降解的一个产物，它具有药用活性。US7132458公开了它有细 胞识别、抑制细胞生长、抗癌等作用；WO2003034570公开了它可以促进生长和 改善食物转化；WO2005079143公开了它用于改善皮肤；WO2007112587公开了它作为一种营养补充剂的有效成分，用治疗或缓解因病、分娩等原因导致的体 重减轻症。现有技术中合成(2E， 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛的方法有以下几种 用胡萝卜素或者维生素A氧化制备，这种方法收率低，而且所得产物复杂， 难以纯化。因为胡萝卜素和维生素A类化合物的分子中都含有多个化学环境类 似的二取代和三取代双键，氧化降解时，很难做到高的区域选择性，往往得到 分子量较小而且结构类似的一些化合物的混合物，它们难以分离。到目前为止， 还没有高效的氧化降解得到目标化合物的报道。这些方法不利于深入开展对这 些化合物的生物活性研究和应用开发。美国专利US7132458公开的合成方法是目前较好的合成该化合物的方法， 该方法参见式1。式l但是这种方法的不足是1)其起始原料2， 2-二甲氧基乙醛并简便易得的商品 化的化工原料，其合成较为麻烦；2)合成过程的第一步是一个羟醛縮合反应， 由于原料丙醛容易自身縮合，还容易与产物发生縮合，产生副产物，使得该反 应对反应温度、加样速度、反应浓度、反应时间等的要求十分苛刻，造成操作不便。同样地，该方法第四步的羟醛缩合中，反应效率也难以保证。Despina J. Bougioukou and Ioulia Smonou， Tetrahedron Letters 43 (2002) 45114514公开的方法参见式2。o l o i,儿^^^JL、 CPO,TBHP, ^A^^\^0 式2该方法通过烯丙位氧化得到希望的产物，虽然只需要一步反应即可，路线较短， 但是他仍然有很大的不足(1)该方法的原料需要通过多部反应才能合成得到； (2)这种多烯的羰基化合物的烯丙位氧化，到目前为止还没有很好的方法。该 方法采用酶催化氧化，目标化合物的收率仅有17%，而且它和主产物环氧化合 物难以分离。现有的烯丙位氧化的化学方法用于该底物都只能得到非常低的收 率甚至得不到希望的产物。
技术实现思路
本专利技术是一种可克服现有技术不足合成(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代—2， 4一庚二 烯醛的方法。本专利技术的方法是以2-甲基丙烯酸垸基酯通过溴加成、消除和碘交换转化为 3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯，再将3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮进行 偶联反应，生成(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸烷基酯，再通过还原反应 将(2E,4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸烷基酯转化为(2E, 4E)-2-甲基-2， 4-庚二 烯-1， 6-二醇，将(2E， 4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇氧化得到(2E， 4E)-2-甲 基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛，参见式3。8 1式3本专利技术的方法中，R为烷基，3-碘-2-甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮的反 应为钯催化的Heck反应，(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸酯还原反应所 用的还原试剂为二异丁基铝氢试剂，对(2E，4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇氧化反应所用的氧化剂为铬试剂或Mn02，或者采用Swern反应完成。 本专利技术的一个具体实施例中，其合成方法是a. 称取20克2-甲基丙烯酸甲酯溶于CCU中，搅匀后，冰水浴冷却下，向 其中缓慢滴入10至12毫升液溴，滴完后，继续搅拌反应至完全，该反应溶液 不用处理直接用于下一步反应；'b. 在冰水浴冷却下，缓慢向步骤a的反应液中滴入45至54毫升DBU (1,8-二氮杂双环十一-7—烯)，搅拌反应完全后，加水溶解固体，经萃取 后，有机相用稀盐酸洗涤，干燥过滤蒸干后得黄褐色液体3-溴-2-甲基丙烯酸甲 酯(4);c. 将上述所得黄褐色液体27.3克加入三口瓶中，向其中加入多于29克的 Cul，和多余25.2克的KI，然后加入350毫升N,N-二甲基甲酰胺，对体系除氧 处理后，搅拌加热反应完全后，冷却至室温，加入超过400mmol的稀盐酸，过 滤，滤液萃取后，有机相分别用饱和亚硫酸盐或者硫代硫酸盐水溶液、稀盐酸、 水洗涤，干燥过滤蒸干后得淡黄色液体3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯；d. 称取0.21~4.28克醋酸钯，26.4 79.2克碳酸银加入三口瓶中，然后向其 中加入21.6克上述所得(E)-3-碘-2-甲基丙烯酸甲酯，7 35克甲基乙烯基酮，和 乙腈，经过对体系除氧处理后，加热反应至完全，冷却至室温，过滤，滤液蒸 干后，纯化得到淡黄色液体(2E，4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸甲酯；e. 将8.2克上述所得(2E, 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯酸甲酯干燥除水后， 溶于无水二氯甲烷中，对体系进行除氧处理，然后冷却至-78摄氏度，缓慢向其 中滴入143 190 mmol 二异丁基铝氢或者其溶液，搅拌反应完全后，低温下淬 灭反应，直接过滤或者经萃取干燥后，蒸干得到产品(2E， 4E)-2-甲基-2， 4-庚二 烯-1， 6-二醇；f. 将上述所得(2E,4E)-2-甲基-2， 4-庚二烯-l， 6-二醇5.3克溶于无水二氯甲 垸，向其中加入活性Mn02，搅拌至反应完全，过滤去固体，滤液蒸干纯化后得 到目标化合物(2E， 4E)-2-甲基-6-氧代-2， 4-庚二烯醛。本专利技术具有以下优点1、 本专利技术所用的原料和试剂都是很易得的廉价的化工产品；2、 在本专利技术的反应过程不涉及到任何的区域选择性，因而没有类似结构的副产物生成，其反应收率较高，纯化容易；3、 本专利技术所用的反应条件温和，操作简便易于控制。具体实施方式以下提供本专利技术的一个实施例。步骤a.称取20克2-甲基丙烯酸甲酯溶于20毫升CCl4中，搅匀后，冰水浴冷却下， 于10分钟内向其中缓慢滴入10.12毫升液溴(Br2)。滴完后，继续搅拌反应2 小时。该反应溶液不用处理直接用于下一步反应。反应中试剂及用量在下述范围内也可以得到类似结果1. 2-甲基丙烯酸甲酯浓度0.6~1.5g/mL;2. Br2和2-甲基丙烯酸甲酯的摩尔比以1.0-1.2为最佳；3. 用Br2的CCU溶液代替液溴进行该反应。 步骤b.在冰水浴冷却下，缓慢向步骤a的反应液中滴入45.75毫升DBU (1，8 —二 氮杂双环十一-7-烯)，溶液由黄褐色变为乳状淡黄色，有大量固体析 出，补加100毫升CCU，室温搅拌过夜。加100毫升水溶解固体，用二氯甲烷 IOO毫升萃取。二氯甲烷溶液用5%盐酸每次50毫升洗涤三次，用无水硫酸钠干 燥，过滤去干燥剂蒸干滤液后得黄褐色液体3-溴-2-甲基丙烯酸甲酯27.5克。a, b 两步的总收率77.0%。反应中试剂、用量及条件本文档来自技高网...
【技术保护点】
（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－６－氧代－２，４－庚二烯醛的制备方法，先将２－甲基丙烯酸烷基酯通过溴加成、消除和碘交换转化为３－碘－２－丙烯酸烷基酯，其特征是再将３－碘－２－甲基丙烯酸烷基酯和甲基乙烯基酮进行偶联反应，生成（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－６－氧代－２，４－庚二烯酸烷基酯，再通过还原反应将（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－６－氧代－２，４－庚二烯酸烷基酯转化为（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－２，４－庚二烯－１，６－二醇，将（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－２，４－庚二烯－１，６－二醇氧化得到（２Ｅ，４Ｅ）－２－甲基－６－氧代－２，４－庚二烯醛。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：薛吉军，张虹锐，李瀛，郑保富，高强，
申请(专利权)人：兰州大学，
类型：发明
国别省市：62[中国|甘肃]
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