【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
【】本披露涉及用于将特异性抗体-药物缀合物与atr抑制剂组合施用的药物产品，该特异性抗体-药物缀合物具有经由接头结构与抗trop2抗体缀合的抗肿瘤药物，本披露还涉及治疗用途和方法，其中该特异性抗体-药物缀合物和该atr抑制剂被组合施用于受试者。
技术介绍
0、
技术介绍
1、atr(毛细血管扩张性共济失调和rad3相关激酶)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，并且是磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(pikk)家族的成员。在正常的dna复制过程中，atr被募集在停止的复制叉处，这些复制叉如果不修复的话会发展成双链断裂。在dna复制过程中，在单链dna损害或双链断裂的切除后，atr被募集到包被有复制蛋白a(rpa)的单链dna。atr的募集和激活导致细胞周期在s-阶段停滞，同时dna被修复并且停止的复制叉被分解，或者核碎裂并且进入程序性细胞死亡(细胞凋亡)。
2、因此，atr抑制剂有望在依赖atr进行dna修复的肿瘤细胞(例如，atm缺陷型肿瘤)中产生生长抑制。除了这样的单一疗法活性之外，还预期当组合使用时，atr抑制剂(通过抑制atr依赖性dna修复过程)增强诱导dna损害的疗法的活性。atr抑制剂的实例披露在例如wo 2011/154737中。
3、已经发现癌细胞中schlafen 11(slfn11)的失活导致对引起dna损害和复制应激的抗癌剂产生抗性。因此，slfn11可以用作对不同种类的dna损害剂(包括但不限于拓扑异构酶i抑制剂)的敏感性的决定因素。参见zoppoli等人,pnas2012；109:
4、由与抗体缀合的细胞毒性药物组成的抗体-药物缀合物(adc)可以选择性地将药物递送至癌细胞，并且可以因此预期会引起药物在癌细胞内累积并杀死癌细胞(ducry,l.等人,bioconjugate chem.[生物共轭化学](2010)21,5-13；alley,s.c.等人,currentopinion in chemical biology[当代化学生物学观点](2010)14,529-537；damlen.k.expert opin.biol.ther.[生物治疗专家观点](2004)4,1445-1452；senter p.d.等人,nature biotechnology[自然-生物技术](2012)30,631-637；burris ha.等人,j.clin.oncol.[临床肿瘤学杂志](2011)29(4):398-405)。
5、一种这样的抗体-药物缀合物是德达博妥单抗(datopotamab deruxtecan)，其由trop2靶向抗体和依喜替康(exatecan)的衍生物组成。特别地，wo 2015/098099和wo 2020/240467提供了示例性trop2靶向抗体-药物缀合物(包括德达博妥单抗(ds-1062))的详细描述。德达博妥单抗已在多种肿瘤类型(包括肺癌和乳腺癌)中显示出临床功效。然而，仍然需要鉴定抗trop2抗体-药物缀合物(例如德达博妥单抗)的组合配偶体以增强其治疗潜力。
6、尽管抗trop2抗体-药物缀合物(例如德达博妥单抗(ds-1062))和atr抑制剂具有治疗潜力，但仍需要改善的治疗组合物和方法，这些治疗组合物和方法可以增强现有癌症治疗剂的功效，增加治疗响应持久性，改善对患者的耐受性，降低剂量依赖性毒性，并且/或者提供对先前癌症治疗(例如用奥拉帕尼、卢卡帕尼、尼拉帕尼、他拉唑帕尼或维利帕尼等parp抑制剂的先前治疗)表现出抗性或难治性的癌症的替代治疗。
技术实现思路
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技术实现思路
1、本披露中使用的抗体-药物缀合物(包括拓扑异构酶i抑制剂依喜替康的衍生物的抗trop2抗体-药物缀合物，作为组分)已被证实当单独施用时，在治疗某些癌症诸如乳腺癌和肺癌时表现出优异的抗肿瘤效果。然而，需要提供药物和治疗，其可以在癌症治疗中获得优异的抗肿瘤效果，例如增强的功效、增加的治疗响应持久性和/或降低的剂量依赖性毒性。通过抑制由本披露的抗体-药物缀合物引入的对复制应激(replication stress)和双链断裂的dna损害响应，当与抗体-药物缀合物组合施用时，atr抑制剂可进一步增强抗肿瘤功效。
2、本披露提供了一种药物产品，该药物产品可通过将抗trop2抗体-药物缀合物与atr抑制剂组合施用而在癌症治疗中表现出优异的抗肿瘤效果。本披露还提供了治疗用途和方法，其中抗trop2抗体-药物缀合物和atr抑制剂组合施用于受试者。
3、特别地，本披露涉及以下[1]至[74]：
4、[1]一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗trop2抗体-药物缀合物和atr抑制剂，其中该抗trop2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗trop2抗体缀合的抗体-药物缀合物，
5、
6、其中a表示与抗体的连接位置；
7、[2]根据[1]所述的药物产品，其中该atr抑制剂为由下式(i)表示的化合物：
8、
9、其中：
10、r1选自吗啉-4-基和3-甲基吗啉-4-基；
11、r2为
12、
13、n为0或1；
14、r2a、r2c、r2e和r2f各自独立地为氢或甲基；
15、r2b和r2d各自独立地为氢或甲基；
16、r2g选自-nhr7和–nhcor8；
17、r2h为氟；
18、r3为甲基；
19、r4和r5各自独立地为氢或甲基，或r4和r5与它们所附接的原子一起形成环a；
20、环a为c3-6环烷基或含有一个选自o和n的杂原子的饱和4元至6元杂环；
21、r6为氢；
22、r7为氢或甲基；
23、r8为甲基，
24、或其药学上可接受的盐；
25、[3]根据[2]所述的药物产品，其中，在式(i)中，r4和r5与它们所附接的原子一起形成环a，并且环a为c3-6环烷基或含有一个选自o和n的杂原子的饱和4至6杂环；
26、[4]根据[2]或[3]所述的药物产品，其中，在式(i)中，环a为环丙基、四氢吡喃基或哌啶基环；
27、[5]根据[2]至[4]中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r2a为氢；r2b为氢；r2c为氢；r2d为氢；r2e为氢；并且r2f为氢；
28、[6]根据[2]至[5]中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r1为3-甲基吗啉-4-基；
29、[7]根据[2]至[6]中任一项所述的药物产品，其中具有式(i)化合物为具有式(ia)化合物：
30、
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【技术保护点】
1.一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗TROP2抗体-药物缀合物和ATR抑制剂，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗TROP2抗体缀合的抗体-药物缀合物，
2.根据权利要求1所述的药物产品，其中该ATR抑制剂为由下式(I)表示的化合物：
3.根据权利要求2所述的药物产品，其中，在式(I)中，R4和R5与它们所附接的原子一起形成环A，并且环A为C3-6环烷基或含有一个选自O和N的杂原子的饱和4至6杂环。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的药物产品，其中，在式(I)中，环A为环丙基、四氢吡喃基或哌啶基环。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R2A为氢；R2B为氢；R2C为氢；R2D为氢；R2E为氢；并且R2F为氢。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的药物产品，其中，在式(I)中，R1为3-甲基吗啉-4-基。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的药物产品，其中该具有式(I)化合物为具有式(Ia)化合物：
8.根据权利要
9.根据权利要求2所述的药物产品，其中该ATR抑制剂为由下式表示的AZD6738：
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由SEQ ID NO:3表示的氨基酸序列组成的CDRH1、由SEQ ID NO:4表示的氨基酸序列组成的CDRH2和由SEQ ID NO:5表示的氨基酸序列组成的CDRH3，该轻链包含：由SEQ ID NO:6表示的氨基酸序列组成的CDRL1、由SEQ ID NO:7表示的氨基酸序列组成的CDRL2和由SEQ ID NO:8表示的氨基酸序列组成的CDRL3。
11.根据权利要求10所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由SEQ ID NO:9表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由SEQ IDNO:10表示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
12.根据权利要求11所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:12表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:13表示的氨基酸序列组成。
13.根据权利要求11所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由SEQ ID NO:11表示的氨基酸序列组成，该轻链由SEQ ID NO:13表示的氨基酸序列组成。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在2至8的范围内。
15.根据权利要求14所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在3.5至4.5的范围内。
16.根据权利要求15所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物为德达博妥单抗(DS-1062)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗TROP2抗体-药物缀合物和该ATR抑制剂，用于分别同时施用。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗TROP2抗体-药物缀合物和该ATR抑制剂，用于顺序或分别同时施用。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物产品，其中该抗TROP2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用。
20.根据权利要求19所述的药物产品，其中该剂量的抗TROP2抗体-药物缀合物每三周施用一次。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物产品，其中该ATR抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的药物产品，其中该ATR抑制剂在三周周期的第3至17天施用。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症。
24.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物产品，该药物产品包含用于组合施用的抗trop2抗体-药物缀合物和atr抑制剂，其中该抗trop2抗体-药物缀合物为其中由下式表示的药物-接头经由硫醚键与抗trop2抗体缀合的抗体-药物缀合物，
2.根据权利要求1所述的药物产品，其中该atr抑制剂为由下式(i)表示的化合物：
3.根据权利要求2所述的药物产品，其中，在式(i)中，r4和r5与它们所附接的原子一起形成环a，并且环a为c3-6环烷基或含有一个选自o和n的杂原子的饱和4至6杂环。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的药物产品，其中，在式(i)中，环a为环丙基、四氢吡喃基或哌啶基环。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r2a为氢；r2b为氢；r2c为氢；r2d为氢；r2e为氢；并且r2f为氢。
6.根据权利要求2至5中任一项所述的药物产品，其中，在式(i)中，r1为3-甲基吗啉-4-基。
7.根据权利要求2至6中任一项所述的药物产品，其中该具有式(i)化合物为具有式(ia)化合物：
8.根据权利要求7所述的药物产品，其中，在式(ia)中：
9.根据权利要求2所述的药物产品，其中该atr抑制剂为由下式表示的azd6738：
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物产品，其中该抗trop2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含：由seq id no:3表示的氨基酸序列组成的cdrh1、由seq id no:4表示的氨基酸序列组成的cdrh2和由seq id no:5表示的氨基酸序列组成的cdrh3，该轻链包含：由seq id no:6表示的氨基酸序列组成的cdrl1、由seq id no:7表示的氨基酸序列组成的cdrl2和由seq id no:8表示的氨基酸序列组成的cdrl3。
11.根据权利要求10所述的药物产品，其中该抗trop2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链包含由seq id no:9表示的氨基酸序列组成的重链可变区，该轻链包含由seq idno:10表示的氨基酸序列组成的轻链可变区。
12.根据权利要求11所述的药物产品，其中该抗trop2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由seq id no:12表示的氨基酸序列组成，该轻链由seq id no:13表示的氨基酸序列组成。
13.根据权利要求11所述的药物产品，其中该抗trop2抗体是包含重链和轻链的抗体，该重链由seq id no:11表示的氨基酸序列组成，该轻链由seq id no:13表示的氨基酸序列组成。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在2至8的范围内。
15.根据权利要求14所述的药物产品，其中该抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数在3.5至4.5的范围内。
16.根据权利要求15所述的药物产品，其中该抗trop2抗体-药物缀合物为德达博妥单抗(ds-1062)。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂，用于分别同时施用。
18.根据权利要求1至16中任一项所述的药物产品，其中该产品是组合制剂，该组合制剂包含该抗trop2抗体-药物缀合物和该atr抑制剂，用于顺序或分别同时施用。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的药物产品，其中该抗trop2抗体-药物缀合物以6mg/kg体重的剂量施用。
20.根据权利要求19所述的药物产品，其中该剂量的抗trop2抗体-药物缀合物每三周施用一次。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物产品，其中该atr抑制剂在三周周期的第一周、第二周和/或第三周每日施用。
22.根据权利要求1至20中任一项所述的药物产品，其中该atr抑制剂在三周周期的第3至17天施用。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物产品，其中该产品用于治疗癌症。
24.根据权利要求23所述的药物产品，其中该癌症为选自由以下组成的组中的至少一种：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、头颈癌、食管胃连接部腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿路上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质瘤、消化道间质瘤、子宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫体癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性胶质母细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑色素瘤。
25.根据权利要求24所述的药物产品，其中该癌症为乳腺癌。
26.根据权利要求25所述的药物产品，其中该乳腺癌为三阴性乳腺癌。
27.根据权利要求26所述的药物产品，其中该乳腺癌为激素受体(hr)阳性、her2阴性乳腺癌。
28.根据权利要求27所述的药物产品，其中该癌症为肺癌。
29.根据权利要求28所述的药物产品，其中该肺癌为非小细胞肺癌。
30.根据权利要求29所述的药物产品，其中该非小细胞肺癌为具有可操作的基因组改变的非小细胞肺癌。
31.根据权利要求30所述的药物产品，其中该非小细胞肺癌为不具有可操作的基因组改变的非小细胞肺癌。
32.根据权利要求24所述的药物产品，其中该癌症为结直肠癌。
33.根据权利要求24所述的药物产品，其中该癌症为胃癌。
34.根据权利要求24所述的药物产品，其中该癌症为胰腺癌。
35.根据权利要求24所述的药物产品，其中该癌症为卵巢癌。
36.根据权利要求24所述的药物产品，其中该癌症为前列腺癌。
37.根据权利要求24所述的药物产品，其中该癌症为肾癌。
38.根据权利要求24至37中任一项所述的药物产品，其中该癌症缺乏同源重组(hr)依赖性dna...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·S·宋，艾伦·英棋·刘，Y·瓦莱兹，J·T·梅特塔尔二世，T·A·普罗亚，S·J·兰德尔，M·J·安德顿，
申请(专利权)人：阿斯利康英国有限公司，
类型：发明
国别省市：
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